JT Slayt Gösterisi modülü resimleri yüklüyor. Lütfen bekleyiniz...
100 Altın İnsanAtlas Online1 FARKINDALIK OLUŞTURMAK İÇİN SENDE 1 ADIM AT !
19 KASIM 2017
Turkish (Turkiye)English (United Kingdom)

DESTEK

Bize destek olmak için tıklayın...

    
JT Slayt Gösterisi modülü resimleri yüklüyor. Lütfen bekleyiniz...
Hawking'den Mesaj Var!Dünya Engelliler Gününde Sosyal EngellilerDMD ve SMA Hakkında Yeni Gelişmeler (Aralık 2016)Unicef'in STK'lılarla Toplantısı GerçekleştirildiKASDER Erken Yılbaşı Kutlaması
JT Slayt Gösterisi modülü resimleri yüklüyor. Lütfen bekleyiniz...
Kas Hastalarına ve KamuoyunaÜye ve Gönül Dostlarımızın Dikkatine!Bir Farkındalık ve Yardım Projesi1 FARKINDALIK OLUŞTURMAK İÇİN SENDE 1 ADIM AT!Yarışmamızın Ödül Törenine Bekliyoruz
JT Slayt Gösterisi modülü resimleri yüklüyor. Lütfen bekleyiniz...
Fizyoterapi HizmetlerimizEl Becerileri EdindirmeUlaşım DesteğiOnline Psikoloji DesteğiDerneğimiz Uluslararası KongrelerdeMesleki RehabilitasyonEvde Bakım Hizmetleri Sosyal EtkinliklerSosyal Hizmet Desteği

DMD’de Gelişen Tedavilerin Özeti

Prof.TopaloğluDuchenne Musküler Distrofisi’nde Gelişen Tedavilerin Özeti

Prof. Dr. Haluk Topaloğlu, Hacettepe Çocuk Hastanesi 06100 Ankara

Sayın ailelerimiz,

Duchenne musküler distrofisi (DMD) hastalığında güncel tedaviler hakkında bilgi vermek istiyorum.

1987 yılında DMD genin keşfedildikten sonra, DMD tedavisinde yeni stratejiler bulma yolunda çalışmalar hızlanmıştır.Burada ilaç denemelerinden, gen ve hücre tedavisine kadar farklı çabalar mevcuttur. Genel olarak amaç DMD’liçocuklarda motor fonksiyonları korumak, yaşam süresini uzatmak, yaşam kalitesini artırmaktır. Kesin tedavi için henüz bir adım gerideyiz.

 DMD, X kromozomuüzerinde bulunan distrofin geninde (şu ana kadarbilinen en büyük gen) mutasyon sonucuortaya çıkmaktadır. Distrofinhücrenin çeperinde yer alır. Mutasyon hücre iskeletiile bir bağ oluşturan diğer proteinleri etkiler, yapı bozulur ve hücre  kırılgan bir hal alır.

Kortikosteroidler DMD tedavisinde kullanılmaktadır. Bu tür ilaçlar kas yıkımını yavaşlatarak ve kas gücünü koruyarak hastalığın seyrini geciktirler. Fizik tedavi ve atellerle eklem sertlikleri önlenebilir. İleri dönemde isedestek cihazlarla yaşam kalitesi artırılabilir. Solunum kaslarının hasarı sonucu, hastalar solunum desteğine ihtiyaç duyabilir, hatta daha iyi akciğer fonksiyonları için cerrahi müdahale (ör. skolyoz) gerekli olabilir. DMD için kesin tedavi henüz olmamasına rağmen, geçen birkaç yılda önemli ümit verici gelişmeler olmuştur. Burada, bu çalışmaları temel olarak üç kategoride inceleyeceğiz: ilaç tedavisi, hücre tedavisi ve gen tedavisi.

1.İlaç Tedavisi

1.1. Distrofin yokluğunu telafi için utrofin

Utrofindistrofine benzer bir proteindir, DMD li çocuklarda diğer bireyler gibi normal düzeyde bulunmaktadır. Utrofin ve distrofinin kaslarda tamamlayıcı rolleri olduğunu gösterilmiştir.Burada amaç utrofin düzeyini çok arttırıp  eksik olan distrofinin görevini yerine getirmeye odaklanmıştır. İlk olarak yapılan hayvan deneylerinde olumlu sonuçlar alınması ile birlikte sınırlı sayıda hasta ile öncül  klinik deneme aşamasındadır. 2020 yılından sonra prtaik kullanım alanı bulabilir.

1.2. Nitros oksit

Kas kasılması esnasında, nitrik oksit (NO) aracılı damar genişlemesi sonucu kasın beslenmesi artar. DMD’li çocuklarda NO dengesi bozuktur, yani damar genişlemesinde sorun  vardır. Eğer bu yerine konabilirse (NO bazlı terapötik ajanlarla), kas hasarının azaltılmasında ve hasarlı kasın onarımında gerçekleşebileceği varsayılır. Bu amaçla yapılan hayvan deneylerinde olumlu sonuçlar alınmış ancak ilerleyen zamanda yapılan ve Hacettepe Üniversitesi’nin de katıldığı uluslararası büyük bir çalışmada (Tadalafil) ilacın hasta çocuklar üzerinde olumlu etkisi gözlenmemiştir. Bu çalışma sonlanmıştır.

1.3 Myostatin

Myostatinde kas dokusunun regülasyonunda rol oynayan bir proteindir. Varlığında dokunun gelişimi sınırlı olacaktır. Myostatini bloke eden ilaçlar etkilenmiş kasların yeniden büyüyüp aktif hale gelmesine katkıda bulunacaklardır. Bu hususta bazı klinik deneysel çalışmalar süregelmektedir. Özellikle anti-myostatin ilacın dozunun yüksek tutulması gerekebilir. Ayrıca DMD’nin hafif formu olan Becker tipi muskülerdistrofidemyostatini baskılayan gen doğrudan zayıf kas içine enjekte edilerek özel bir gen tedavi şekli de gündeme gelebilir.

1.4 PTC-124 ile Stop codon’u okuyan tedavi

DMD’li hastaların yaklaşık olarak %15’i nonsense (anlamsız) mutasyona sahiptir. İşte PTC-124 bu çocuklar içindir, diğer çocuklarda tedavi edici değeri yoktur.  Hacettepe Üniversitesi’nin de aralarında bulunduğu geniş kapsamlı uluslarası araştırmalarda bu ilacın etkinliği gösterilmiş ve halihazırda klinik kullanıma girmiştir. Bu moleküle AvrupaTıbbi Ürünleri Değerlendirme Ajansı(EMA) tarafından Mayıs 2015’te şartlı onay verilmiştir. Sağlık Bakanlığı ve SGK’nınolumlu  ile PTC-124 için dünyada en erken onay veren ülkelerden biri Türkiye olmuştur. Halihazırda 72 aydan büyük çocuklar için reçete edilebilmektedir (Ataluren-Translarna).

1.5 İdebenone

Idebenonekinon ailesinin organik bir bileşiktir ve koenzim Q10 (CoQ10)’in sentetik bir analoğu olarak satışa sunulmuştur. Güçlü bir antioksidandır.Idebenonekalbi korur, egzersiz performansını geliştirir. Ayrıca, Idebenone özellikle solunum fonksiyonlarının azalmasını yavaşlatır. Bu ilaç özellikle yürüme yetisi olmayan ergen yaştaki DMD li çocuklara solunumu koruması için verilebilir.

1.6 IGF-1

Insulin-likegrowthfactor (IGF-1)  farelerde kas rejenerasyonu ve protein sentetik yolaklarını arttırabilir.Rejeneratif kapasiteyi yüksletengenç (uydu)  hücrelerin çoğalmasını ve farklılaşmasını teşvik eder. Yüksek IGF-1 düzeyleri de kaslarda irileşmeye sebep olur ve dolayısı ile  hastalığa ilişkin sekonder semptomları azaltabilir. Ön klinik çalışma sürmektedir.

1.7 Tamoxifen

Meme kanseri için kullanılan ve piyasada bulunan bu ilaç ilginç bir yaklaşım olabilir. Kas dokusu içindeki harabiyetin önlenmesi ve kas yıkımının azalmasına  yönelik etkisi gösterilmiştir. Yine Hacettepe Üniversitesi’nin de içinde bulunduğu Avrupalı bir konsorsiyum çerçevesinde 2018 yılının ilk aylarında plasebo kontrollü olarak bir grup hasta üzerine araştırması yapılacaktır, bu iki yıl sürebilir.

1.8 Deflazakort

Bu ilaç prednisolone yerine önerilmektedir, ancak yaklaşık 10 yıl önce Almanya’da yapılan büyük bir çalışmada yan tesirler ve özellikle katarakt fark edildiği için araştırma sonlanmıştır. Bu ilacın prednisolone’a bir üstünlüğü gösterilememiştir.

1.9 Vomarolone

Vomarolone bir steroid türevidir. Yan etkilerinin bulunmadığı ya da çok az olduğu belirtilen bu molekül fare deneylerini başarı ile geçtikten sonra halen ABD de klinik deneme aşamasındadır. Avrupa’da da ayrı bir klinik çalışma yapılması planlanmaktadır. Eğer sonuçlar olumlu çıkarsa 2020 yılında raflardaki yerini alabilir.

1.10 Diğerleri

Benzer şekilde kas dokusunun yılımını azaltmak için bir takım büyüme faktörleri, hormon türevleri, ‘’yangı’’ sürecini etkileyen farklı paneller bir sistem içinde kullanım alanı arayışı içinde olabilir. Bu grup moleküller de etkinlik için hayvan deneyi sürecini başarı ile geçerlerse klinik alana kayabilirler. Bu bağlamda, 2-7 Ekim 2017 tarihleri arasında yapılan Dünya Kas Cemiyeti-World MuscleSociety (WMS) kongresinde sunulan bazı tebliğlerde dikkatimi çeken ve gelecekte gündemde olabilecek bazı yeni molekülleri  belirtmek isterim: L-sitrulline ve metforminin birlikte kullanımı, bir NF-kB inhibitörü olarak yangı olayını azaltan Edasalonexent, kalp kası için ‘’cardiosphere’’kökenli hücreler, ekzon atlamayı kolaylaştıran SRP 4053 isimli molekül veyine kas yılıkmının önüne geçmeyi hedefleyen Sarcoenos.

2. Genetik Tedavi

2.1 Adeno-assosiyeviral (AAV) vektörler

Gen replasman teknolojisinin önemli bir avantajı, genetik mutasyonun altında yatan ne olursa olsun, tüm hastalara uygulanabilir olmasıdır.  Bununla birlikte, aşılması gereken bazı problemler hala mevcuttur. AAV vektörleridüşük bir kapasiteye sahiptir, bu yüzden büyük olandistrofin genini taşımak için yeterli değildir. Bu nedenle, tam uzunluktaki insan distrofininin taşınabilmesi için birkaç AAV seti geliştirilmiştir. Her bir insan distrofininde,cDNA üç parçaya bölünmüştür ve her biri ayrı rekombinant AAV vektörleri içinde bağımsızca paketlenmiştir. Her bir vektör için farklı rekombinasyon sinyalleri tasarlanmıştır. Bu vektörler,distrofini eksik farelerin tibialisanterior kası içine enjekte edildiğinde, 35 gün sonra distrofin ekspresyonu gözlenmiştir. DMD ‘de gen tedavisi henüz hayvan deneyleri aşamasındadır.

2.2 Ekzon atlama

Burada amaç hatalı bir eksonun bizler tarafından düşürülmesi sonucu yeniden proteninsentezinin başlayabilmesi prensibine dayanmaktadır. İlk fikirler 1990 lı yıllarda gelişmiştir. Ekzon atlamasürecündemutasyonlu veya komşu ekzonların çıkarılmasıyla yeni üretilen protein daha kısa olmasına rağmen, hala önemli fonksiyonlarını sürdürebilir. Ekzon atlama kesin bir tedavi değildir, ağır olan bir hasta hafif hale gelecektir, yani bir DMD BMD olacaktır..

DMD hastalarının yaklaşık %13’i sadece ekzon 51 atlanarak tedavi edilebilir. Burada iki ilacımız bulunmaktadır: Drisapersen veEteplirsen. Drisapersen Hacettepe Üniversitesi’nin de aralarında bulunduğu geniş bir uluslararası konsorsiyum tarafından araştırlmış ancak bazı yan tesirlerin gözlenmesi ve ayrıca ilacın etkin bulunmaması sebebi ile kullanım alanı bulamamıştır. Eteplirsen ise ABD de onay almakla birlikte Avrupa bünyesinde kabul görmemiştir. Etkinliği hakkında kullanan hekimlerin de şüpheleri bulunmaktadır. 

Geç faz I veya faz II’de olan diğer ekzon atlama çalışmaları ekzon 44, 45, 53 ve 50 için devam etmektedir

3. Hücre Tedavisi

Kök hücre tedavisi gelecekte umut vericidir, ancak bu aşamada henüz hasta çocuklar üzerinde denenmesi modern dünya tıbbının kabul ettiği bir durum değildir. Bazı ülkelerde- diğer başka hastalıklarla birlikte- uygulaması vardır ancak bunu ‘’kök hücre turizmi’’ olarak nitelemekte yarar vardır. Öncül hayvan çalışmaları gereken bu evrede hasta çocukların ‘kobay’’olarak kullanılması sakıncalıdır. Henüz kök hücre tedavisi ile iyileşme gösteren tek bir DMD’li çocuk olmamıştır, ancak bu kök hücre tedavisinin geçersiz sayıldığı anlamına da gelmemelidir. Temel tıp uzmanları (hücre biyologları, biyologlar, kök hücre uzmanları, biyokimyacılar, histologlar) yeni ve etkin olabilecek kök hücre aramaya devam etmelidirler.

Birden fazla kök hücre tipi olup bunları şöyle özetleyebilirim.

3.1 Myoblastlar

1990 yılında ilk kez kullanılan hasta çocuğu milyonlarca myoblast (yani kas hücre nakli)olumlu sonuç vermemiş aradan geçen yıllar doğrultusunda uyuglamadan kalkmıştır. Kliniğimizden de bir hasta bu tedavi için Brezilya’ya gitmiş, ancak  değişen bir şey olmamıştı.

3.2 Kemik iliğinden elde edilen kök hücreler

Kemik iliğinden üretilen mezankimalhücreler (MSC) güçlüve öncülhücrelerdir. Mesodermal tabaka hücrelerine yani osteoblast (kemik), kondrosit (kıkırdak), adiposit (yağ dokusu) ve myoblastlara (kas dokusu) farklılaşabilirler. Normal olarak genç uydu hücreler yaşla azalırlar. Bu ilerleyici azalış DMD hastalarında daha hızlıdır. Kök hücre nakli ilesatellite hücre havuzu doldurulabilir, kas doku homeostazı ve onarımı için rejeneratif potansiyel sağlanabilir. Ayrıca, kemik iliği MSC nakli sarkolemmadadistrofin/utrofin ekspresyonunu da etkiler. Bu gelişme nakil yapılan DMD fare gruplarında çok önemli olmasına rağmen, henüz insanlarda klinik uygulamayayansımayabilir.Burada bağışıklık sistemini de etkileyen istenmeyen tesirler ve doku reddi söz konusu olabilir. Uzun dönem etkiler ve klinik uygulamalar için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır, ama önce hayvanlarda daha çok çalışma gerekiyor. Bu hali ile kök hücre erkendir.

3.2 Mesoangioblastlar

Mesoangioblastlar kan damarlarından köken alan kök hücreleridir. Golden retriever köpeklerin kan dolaşımınamesoanjioblaslar enjekte edilmiştir. Çalışma sonunda kastadistrofin ekspresyonu, kas fonksiyonlarında iyileşme ve hareketlilik gözlenmiştir. Fakat bu çalışmada distrofik köpekler de immunosuppresan (bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçlar) aldıkları için, kas kuvveti iyileşmesinin immunosuppresan tedaviye mimesaoangioblastlara mı bağlı olduğu hala soru işaretidir.

3.3 Diğer kök hücre türleri

iPs hücresi, embriyonel hücreler, gibi farklı kök hücreler de düşünce olarak vardır. Bu husus için akademik kök hücre uzmanlarının görüşleri  ve yine hayvan deneyleri değerli olacaktır.

Sonuç

DMD tedavisinde birçok gelişme mevcuttur. Birçok yeni potansiyel tedavi seçenekleri tanımlanmıştır. Klinik çalışmalar sürmektedir. DMD kişisel farmako-genetik prensipleri uygulanacak olan ilk hastalıklardan biridir. Örneğin, PTC 124 (Ataluren-Translarna) sadece nonsense mutasyonlar (toplam hastaları %13’ü) için faydalıdır. Sadece ekzon 51 atlama için yarar görecek hasta oranı   %13-15 tir, bu oran  tümekzonların  atlama kapsamı olarak %85 tir. Gelecekte, uyarılmış pluripotent kök hücreler ve hedef genin genetik yönlendirmesi, CRISPR/Cas9 sistemi ile ilgili çalışmalar bu konudaki verileri artıracaktır. Süregelen birçok araştırma varlığı ve bunların giderek klinik uygulama alanı bulması bu alanda çalışan hekimler için bir sevinç kaynağıdır. Hepimizin beklentisi bu doğrultudadır.

 

 

 




Karakter Boyutu

100altininsan

ANKET

Engelliler, engelliliğe dayalı ayrımcılığa maruz kalıyor mu?
 

AJANDA

Gecen ay Kasim 2017 Gelecek ay
P S C P C C P
week 44 1 2 3 4 5
week 45 6 7 8 9 10 11 12
week 46 13 14 15 16 17 18 19
week 47 20 21 22 23 24 25 26
week 48 27 28 29 30
kasder-canliyayin