E-Posta Gönder info@kasder.org.tr
iletişime geç +90 212 663 86 86
BAĞIŞ YAP

Çocuklarda Görülen Nöromusküler Hastalıklarda Gelişen Tedaviler-Ekim 2019

Prof.Dr.Haluk TOPALOĞLU hocamızın göndermiş olduğu, ”Çocuklarda Görülen Nöromusküler Hastalıklarda Gelişen Tedaviler” hakkındaki 20 Ekim 2019  tarihli bilgilendirme duyurusunu aşağıda sizlerle paylaşıyoruz.

 

Çocuklarda görülen nöromusküler hastalıklarda gelişen tedaviler-2019

Prof. Dr. Haluk Topaloğlu, Hacettepe Çocuk Hastanesi 06100 Ankara

20  Ekim 2019

Sayın ailelerimiz,

Son yıllarda artarak gelişen yeni tedavi yöntemleri ışığında nöromusküler hastalıkların tedavisinde önemli ilerlemeler olduğu aşikardır. Son aylarda beliren güncel gelişmeleri  bilginize sunmak istiyorum. Eski yazdıklarımı tekrar etmeden sadece son zamanlarda olanlardan söz etmek istiyorum, yani önceden olanlarla yeni sunduklarımı birleştirebilirsiniz, bu şekilde aradaki farkın takdir edilmesi daha kolay ve mümkün olacaktır.

Duchenne Musküler Distrofi

DMD, X kromozomuüzerinde bulunan distrofin genindeki (insanda en büyük gen) bozukluk sonucuortaya çıkmaktadır. Hastalık erkeklerde görülür kadınlar taşıyıcı olabilir (her zaman değil). Sorumlu protein olan distrofinhücrenin çeperinde yer alır, eksikliğinde hücre iskeleti ile bir bağ oluşturan diğer proteinleri etkiler, yapı bozulur ve hücre kırılgan bir hal alır.

  1. Genetik Tedavi

Herkes bu tür tedavileri merak etmektedir. Bu hususta ayrıntılı bilgi vermek istiyorum. Günümüzde aktif ya da aktif olmayan RNA temelli (örneğin ekson atlama) ve gen tedavi programları bulunmaktadır. Henüz gelişmekte olan bir alandır. Geç dönemlerde iyileşme beklentisi azdır, hastalığın ileri dönemlerinde açığa çıkan ‘uydu’’ hücrelere etkisi sınırlıdır,  bu bakımdan küçük çocuklar öncelik alır.

1.1 Adeno-assosiyeviral (AAV) vektörler ile gen tedavisi

Hayvan modellerinden elde edilen ilk başarıdan sonra AAV74.mchk7 mikro distofin tedavisi ortaya konmuştur. Bu birden fazla parçası olan bir teyp kaseti gibidir. Kullanılan virus temelde hastalık yapıcı değildir, güvenli olduğu sanılmaktadır; ancak tabii bunun için daha çok hasta üzerinde zamana ihtiyacımız vardır. Gen bu virus içinde gönderileri, hücreye ulaşınca sağlam geni transfer eder ama virusun kendisi dokuya girmez. İlk olarak yaşları 4-7 arasında değişen 4 çocukta denemiş olup ilk uygulama tarihi 4 Ocak 2018’dir. Bu çalışmada şu  sonuçlar alınmıştır: 270 gün sonra kas dokusunda distrofin üretimi belirgin artmakta, klinikte gözlenen %20-30 iyileşme mevcut, serum kreatin kinaz düzeyinde en az %50 azalma var. Bu bulguların ışığında yeni iki farklı ancak aynı molekül ile yeni araştırma programı günceldir. Bu gruplarda değişik yaşlarda 108 hasta alınması planlanmış ve uygulama başlamıştır. İlk vakanın kabul tarihi 18 Aralık 2018’dir. Henüz Avrupa ve diğer kıtalarda bulunmayan bu denemeler ABD’de devam etmektedir. Sarepta’nın sunduğu bu program dışında Pfizer ve Solid’in de kendi gen tedavi programları olup, her ikisi de başlangıç aşamasındadır.

Gen replasman teknolojisinin önemli bir avantajı, genetik mutasyonun altında yatan ne olursa olsun, tüm hastalara uygulanabilir olmasıdır. Burada en uygunu AAV virüsü (vektör) olmakla beraber bir sakınca AAV vektörlerinin düşük bir kapasiteye sahip bulunmasıdır. Vektör büyük olan distrofin genini taşımak için yeterli değildir. Diğer bir deyişle gen tedavisi tam iyileşme sağlamaz. Bu nedenle gerçek büyüklükte insan distrofininin taşınabilmesi için birkaç AAV seti geliştirilmiştir. Ayrıca mini ve mikro distrofin olarak nitelenen çok kısa boyutlu distrofinler sentetik olarak tasarlanmıştır. Tüm bunlar ise gelişme aşamasında olup zaman alacaktır.

1.2 Ekzon atlama

DMD hastalarının yaklaşık %13’ü sadece ekzon 51 atlanarak tedavi edilebilir. Ekson 51 için ilk ilaç olan Sarepta-Eteplirsen  ABD’de onay almakla birlikte Avrupa bünyesinde kabul görmemiştir. Avrupa ülkelerinde yüksek doz olarak yeni bir çalışma olacak, ülkemiz de bu araştırmada yer alacaktır. Bunun dışında yine ekzon 51 için Wave-Dystance51 ve ekzon 53 için Japonya kökenli NS-Pharma-Viltolarsen vardır. Bu son iki çalışma ülkemizde de yapılacaktır. Ayrıca ekzon Sarepta ekzon 45 araştırması da bağımsız şekilde  sürmektedir.

Burada amaç hatalı bir eksonun bizler tarafından düşürülmesi sonucu yeniden protein sentezinin başlayabilmesi prensibine dayanmaktadır. İlk fikirler 1990’lı yıllarda gelişmiştir. Ekzon atlama sürecünde mutasyonlu veya komşu ekzonların çıkarılmasıyla yeni üretilen protein daha kısa olmasına rağmen, hala önemli fonksiyonlarını sürdürebilir. Ekzon atlama kesin bir tedavi değildir, ağır olan bir hasta hafif hale gelecektir, yani bir DMD BMD olacaktır..

2.İlaç Tedavisi

İlaç tedavileri 1950’li yıllardan bu yana süregelmektedir. İlk olarak çeşitli amino sistler ve vitamin türevleri uygulanmış, sonra bunların yerini kalsiyumu düzenleyen ilaçlar almıştır. Güncel olarak yaş grupları göz önüne alınmak koşulu ile Co-enzyem Q10, karnitin, kreatin gibi destekler verilebilir. Hiçbirinin etkinliği bilimsel olarak gösterilememiştir. Yeni kuşak olarak aşağıdaki ilaçlardan söz edebiliriz.

2.1. Myostatin

Myostatinde kas dokusunun gelişim ve düzeninde rol oynayan bir proteindir. Bu konudaki araştırmalar inişli çıkışlı olup etkin şekilde myostatin varlığının engellenmesinin kas dokusunun iyileşmesine yardımcı olabileceği düşüncesi halen geçerlidir. Bu alanda birkaç çalışma vardır, yenileri de gelebilir, yani bu konu gelişmeye açıktır.

2.2.  PTC-124

DMD’li hastaların yaklaşık olarak %15’i nonsense (anlamsız) mutasyona sahiptir. İşte PTC-124 bu çocuklar içindir, diğer çocuklarda tedavi edici değeri yoktur.  Hacettepe Üniversitesi’nin de aralarında bulunduğu geniş kapsamlı uluslarası araştırmalarda bu ilacın (Ataluren) etkinliği gösterilmiş ve halihazırda klinik kullanıma girmiştir. Bu moleküle Avrupa Tıbbi Ürünleri Değerlendirme Ajansı (EMA) tarafından Mayıs 2015’te şartlı onay verilmiştir. Amerikan ilaç idaresi FDA’nın onayı yoktur. Sağlık Bakanlığı ve SGK’nın olumlu görüşleri sonucu  ile PTC-124 için dünyada en erken onay veren ülkelerden biri Türkiye olmuştur. Halihazırda 60 aydan büyük çocuklar için reçete edilebilmektedir, ancak yürüme belirli bir metrenin altına düşünce bu ilacın kesilme yoluna gidilmektedir. Diğer bazı ülkelerde de kabul gören bu ilaç için daha da erken yaşta kullanım (örneğin 2 yaş) deneyimleri bir araştırma çerçevesinde değerlendirilmektedir.

2.3.İdebenone

Idebenonekinon ailesinden organik bir bileşiktir ve koenzim Q10 (CoQ10)’in sentetik bir analoğu olarak satışa sunulmuştur. Güçlü bir antioksidandır. Idebenone kalbi korur, egzersiz performansını geliştirir. Ayrıca, Idebenone özellikle solunum fonksiyonlarının azalmasını yavaşlatır. Bu ilaç özellikle yürüme yetisi olmayan ergen yaştaki DMD’li çocuklarda solunumu koruması için uygun bir seçenek olup kullanımı giderek yaygınlaşmaktadır. Ülkemizde ‘’endikasyon dışı ilaç’’ formu ile resmi kanaldan edinilebilir. İdebenon artık kullanımda olan ve kabul görmüş bir ilaç olup, özellikle yürümeyi bırakmış  çocuklarda reçete edilebilir.

2.4. IGF-1 ve NF-kB

Insulin-likegrowthfactor (IGF-1)  farelerde kas rejenerasyonu ve protein sentetik yolaklarını arttırabilir. Rejeneratif kapasiteyi yükselten genç (uydu) hücrelerin çoğalmasını ve farklılaşmasını teşvik eder. Yüksek IGF-1 düzeyleri de kaslarda irileşmeye sebep olur ve dolayısı ile hastalığa ilişkin sekonder semptomları azaltabilir. Ön klinik çalışma sürmektedir. Bir NF-kB inhibitörü olan Edasalonexent hastalığın seyrini değiştirici özellikte bir molekül olabilir. Bu konuda yapılan ilk öncül klinik çalışma olumlu sonuçlar getirmiştir. Ancak bu tür ilaçlar ancak ‘’yardımcı’’ ya da ‘’destek’’ olarak nitelenmelidir.

2.5.Tamoxifen

Meme kanseri için kullanılan ve piyasada bulunan bu ilaç ilginç bir yaklaşım olabilir. Kas dokusu içindeki harabiyetin önlenmesi ve kas yıkımının azalmasına  yönelik etkisi gösterilmiştir. Türkiye’de ve diğer ülkelerde (İsrail, Yunanistan, İngiltere) elde kesin veri bulunmamasına rağmen aileler bu ilacı denemektedirler. Bilimsel olarak ispatı gereken bir durumdur. İsviçre’nin Basel kentinde ve diğer bazı Avrupa merkezlerinde ilk vakalar çalışmaya alınmıştır. Burada ‘placebo’ uygulaması söz konusudur, yani bazı çocuklar ilk aşamada gerçek ilacı değil de içi boş benzerini alabilirler. Ülkemiz de bu araştırmaya katılabilir, ancak bu husus net değildir.

2.6.Deflazakort

Kortikosteroidler DMD tedavisinde kullanılmaktadır. Bu tür ilaçlar kas yıkımını yavaşlatarak ve kas gücünü koruyarak hastalığın seyrini geciktirler, yürüme yetisi 2-3 yıl uzayabilir. Bir çocuk yürümeyi bıraksa bile steroidleri almaya devam etmelidir. Bu ilaç prednisolone yerine önerilmektedir, ancak yaklaşık 10 yıl önce Almanya’da yapılan büyük bir çalışmada yan tesirler ve özellikle katarakt fark edildiği için araştırma sonlanmıştır. Kişisel olarak bu ilacın prednisolon’a üstünlüğünün gösterilmediğini düşünüyorum, ama tabii aile isterse ve de hekim onaylarda deflazort ta denenebilir. Bu ilacın gözde katarakt yapıcı özelliği vardır.

2.7.Vomarolone

Vomarolone bir steroid türevidir. Yan etkilerinin bulunmadığı ya da çok az olduğu belirtilen bu molekül fare deneylerini başarı ile geçtikten sonra ABD’de klinik denemede olumlu sonuçlar bildirilmiş olup kas gücünü uzun süre koruyabilmektedir. Yakın gelecekte ileri klinik uygulamaları bekliyoruz. Bu ilaç kullanım alanı bulabilir.

2.8. Diğerleri

Benzer şekilde kas dokusunun yıkımını azaltmak için bir takım büyüme faktörleri, hormon türevleri, dokunun yıkılma sürecini etkileyen farklı paneller bir sistem içinde kullanım alanı arayışı içinde olabilir. Bu grup moleküller de etkinlik için hayvan deneyi sürecini başarı ile geçerlerse klinik alana kayabilirler.

 

  1. Hücre Tedavisi

2019 yılında hiçbir ciddi ve önemli seminer, kongre, sempozyum gibi bilimsel alışverişin yapıldığı platformda yani günümüz ortamında kök hücre tedavisi ile iyileşen tek bir çocuk sunmamıştır. Kök hücre tedavisi gelecekte umut vericidir, ancak bu aşamada henüz hasta çocuklar üzerinde denenmesi modern dünya tıbbının kabul ettiği bir durum değildir. Bazı ülkelerde- diğer başka hastalıklarla birlikte- uygulaması vardır ancak bunu ‘’kök hücre turizmi’’ olarak nitelemekte yarar vardır. Öncül hayvan çalışmaları gereken bu evrede hasta çocukların ‘kobay’’olarak kullanılması sakıncalıdır. Temel tıp uzmanları (hücre biyologları, biyologlar, kök hücre uzmanları, biyokimyacılar, histologlar) yeni ve etkin olabilecek kök hücre aramaya devam etmelidirler.

Birden fazla kök hücre tipi olup bunları şöyle özetleyebilirim.

3.1 Myoblastlar

1990 yılında ilk kez kullanılan hasta çocuğu milyonlarca myoblast (yani kas hücre nakli) olumlu sonuç vermemiş aradan geçen yıllar doğrultusunda uygulamadan kalkmıştır. Kliniğimizden de bir hasta bu tedavi için Brezilya’ya gitmiş, ancak  değişen bir şey olmamıştı. Daha sonra Hindistan gibi ülkelere de başvuruldu, tedavi olan çocuk hatırlamıyorum. Aynı sonuç  ülkemizde yapılan denemelerle de görüldü.

3.2 Kemik iliğinden elde edilen kök hücreler

Kemik iliğinden üretilen mezankimal hücreler (MSC) güçlüve öncül hücrelerdir. Mesodermal tabaka hücrelerine yani osteoblast (kemik), kondrosit (kıkırdak), adiposit (yağ dokusu) ve myoblastlara (kas dokusu) farklılaşabilirler. Normal olarak genç uydu hücreler yaşla azalırlar. Bu ilerleyici azalış DMD hastalarında daha hızlıdır. Kök hücre nakli ilesatellite hücre havuzu doldurulabilir, kas doku homeostazı ve onarımı için rejeneratif potansiyel sağlanabilir. Ayrıca, kemik iliği MSC nakli sarkolemmada distrofin/utrofin ekspresyonunu da etkiler. Bu gelişme nakil yapılan DMD fare gruplarında çok önemli olmasına rağmen, henüz insanlarda klinik uygulamaya yansımamaktadır. Burada bağışıklık sistemini de etkileyen istenmeyen tesirler ve doku reddi söz konusu olabilir. Uzun dönem etkiler ve klinik uygulamalar için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır, ama önce hayvanlarda daha çok çalışma gerekiyor. Bu hali ile kök hücre için erkendir.

3.3. Diğer kök hücre türleri

iPs hücresi, embriyonel hücreler, gibi farklı kök hücreler de düşünce olarak vardır. Bu husus için akademik kök hücre uzmanlarının görüşleri  ve yine hayvan deneyleri değerli olacaktır.

  1. 4. CRISPR-Cas9

Temel tıbba birkaç yıl önce girmiş olmasına rağmen çok hızlı ilerleyen bir alan olarak dikkati çekmektedir. Burada yapılan bir vektör içinde gönderilen özgün DNA kökenli molekülün yine ek olarak gönderilen bir yardımcı makas (enzim) ile hatalı geni yerinde bulup tamir etme özelliğine dayanmaktadır. Sadece kas hastalıkları için değil, birçok diğer genetik hastalığın kalıcı iyileşmesi söz konusu olabilecektir. Bazı hayvan modelleri ile insan hücre kültürlerinde elde edilen sonuçlar yüz güldürücüdür.  Ancak hedef şaşarak sağlam DNA’yı da kesebilme olasılığı mevcuttur. Gelecekte ciddi klinik araştırmalara aday bir alandır.

Görüldüğü üzere DMD tedavisinde birçok gelişme mevcuttur. Birçok yeni potansiyel tedavi seçenekleri tanımlanmıştır. Klinik çalışmalar sürmektedir. DMD kişisel farmako-genetik prensipleri uygulanacak olan ilk hastalıklardan biridir. Örneğin, PTC-124 (Ataluren-Translarna) sadece nonsense mutasyonlar (toplam hastaları %13’ü) için faydalıdır.Sadece ekzon 51 atlama için yarar görecek hasta oranı %13-15 tir, bu oran  tüm ekzonların  atlama kapsamı olarak %85 tir. Gen tedavisinin ilk basamakları (bazı sorunların varlığına rağmen) olumludur. Ancak hastalarımızın rehabilitasyon aktiviteleri, yaşam düzeni, okul gibi günlük faaliyetlerini aksatmamaları önce gelir. Gelecekte, uyarılmış pluripotent kök hücreler ve hedef genin genetik yönlendirmesi, CRISPR/Cas9 sistemi ile ilgili çalışmalar bu konudaki verileri artıracaktır.

Spinal Musküler Atrofi

Spinal Musküler Atrofi insanda omurilikte bulunan ve hareketimizi sağlayan hücrelerin aşırı ölümü ile görülen genetik bir hastalıktır. Omurilikteki hücrelerimizi koruyan SMN1 genindeki bozuklukla kendinin gösterir. Otozomal resessif özellikte olup, %98 anne-baba taşıyıcı durumdadır, yani spontan mutasyon denilen kendiliğinden ortaya çıkma çok az olasılıktır. Klinik ağırlığa göre 4 ayrı türü vardır. Tip I (oturamaz-iki yaşına kadar hayatta kalması zor), Tip II (yürüyemez), Tip III (yürür ancak sorun var), Tip IV (40 yaş dolayında ortaya çıkar). SMN1 geni tüm hastalarda bulunmamakla birlikte bunun laboratuvar yöntemleri ile delesyon olarak gösterilmesi ortalama %60 hastada mümkün olur, gerekirse tüm şüpheli durumlarda genin dizi analizi gerekir. SMN1’in yokluğunda yetersiz de olsa görev yapan SMN2 gen kopya sayısı ne kadar fazla ise genelde klinik bulgular daha hafif gelişir. Bunun dışında farklı ve daha az görülen SMA türleri vardır ki bu şimdilik konumuz dışındadır.

Bu çocukların genel sağlık koşulları, beslenme, yutma, akciğer fonksiyonları, aşıları, fizyoterapi esasları her şeyin üzerindedir. Büyük tedaviler aranıp istenirken bu temel yaşam faktörleri ihmal edilmemelidir.

Evlilik öncesi taşıyıcı bireylerin tesbit edilmesi ve tüm yeni doğan bebeklerde tarama testi yapılması SMA’nın yaklaşımında yapılması gerekenlerdir.

Güncel SMA tedavisi iki ayrı platformda değerlendirilir. Genetik tedavi RNA temelli olanlar ve gen tedavisidir. Bunun dışında hücrenin yaşam faktörlerini destekleyen myostatin ya da olexisome gibi farklı etki biçimleri olduğu düşünülen ilaçlar, karnitin, Co-enzim Q10 şeklinde destek tedavileri de olasılık dahilindedir. Modern moleküler  tedavilerin hepsi bu hastalığın ilerlemesine engel olmaya çalışan tedaviler olup henüz tam olarak iyileştiren bir ilaç ya da benzeri madde bulunmamıştır. Bu hususun bilinmesinde yarar vardır. Çok pahalı, ancak uzun sürede ve üstelik çok az etkisi bulunan bir ilaç için ‘’çocuğum parmağını oynatıyor’’ bir müjde sayılmamalı, bu tür tedavilerin yan tesirlerinin de ortaya çıkacağı gerçeği göz ardı edilmemelidir.

  1. Genetik tedavi

RNA temelli olanlar: Burada amaç ikinci gen konumunda olan SMN2’den daha çok protein elde etmeye yöneliktir. Bunun için gönderilen molekül gen içinde bir özgül bölgeye oturarak bozuk genin yapısını düzeltme yoluna gidip protein sentezi yapacaktır. Zaten bu hastalıkta SMN1 geni bulunmadığından ona etkisi söz konusu değildir.

1a. Nusinersen

Nusinersen Tip I SMA’lı bebekler üzerinde içinde Hacettepe Üniversitesi’nden araştırıcıların da bulunduğu uluslararası bir çalışma sonucu (her hasta her zaman yarar görmedi) nispeten başarılı bulunmuş ve  Aralık 2016’da FDA onayı almıştır. Bunu EMA’nın Mayıs 2017’de ki onayı takip etmiştir. Ülkemizde Temmuz 2017’den bu yana Tip I SMA için (bazı koşulları olmak kaydı ile) kullanılabilir. SMAI’de çok erken dönemde (en geç 12 haftalık bir bebek) etkinliğinin daha iyi olacağı kabul edilmektedir. Zira SMA I’de ilk altı ayda kas ve sinir dokusu %95 oranında ayrılmakta ve bunun geri dönüşü olmamaktadır. Türkiye’de güncel olarak 300 den fazla SMA I hastası bu ilacı almaktadır, tabii bu rakam zaman içinde artacaktır. Her ülkede farklı bir görünüm vardır. Bazı ülkelerde henüz devlet güvencesine girmemiştir. Örneğin, İngiliz Sağlık İdaresi rutin kullanım için son zamanlarda onay vermiştir. Geçtiğimiz yıl SMA II ve III’te de etkin olabileceğini gösteren bir makale yayınlandıktan sonra ülkelerin ilaç idareleri koşullu bir şekilde kronik tip SMA için de onay vermektedir. Nusinersen alırken her hasta yarar görmeyebilir, ayrıca ilk yıl bel içine 6 kez yapılan bu ilacı almak için bebeklerin uzun mesafe seyahat etmeleri sakıncalıdır, zira böyle küçük hastalar enfeksiyonlara yatkın olup tedavi için başka şehirlere gidip gelmeleri ciddi bir sağlık riski oluşturmaktadır. Çok kronik hastalar, trakeotomisi bulunanlar, uzun süredir solunum cihazında bulunanların bu ilaçtan yararlanıp yararlanmayacağı konusunda bilgilerimiz azdır. Nusinersen kalıcı bir tedavi değildir, ne kadar erken verilirse o kadar etkin olacaktır, bu bizim verilerimize göre 12 haftalıktan daha küçük bebeklerin önceliği demektir. İlerleyen zamanlarda bu ilaç hakkında daha çok veri elde edilmesi beklenmektedir.

1b. Risdiplam

Risdiplam’ın klinik çalışmaları sürmektedir, yakın gelecekte yerini bulabilir.  Altı aydan küçük bebekler ile 2-25 yaş arasında değişen farklı çalışma grupları bulunmaktadır. Gözler üzerinde olabilecek yan etkiler için araştırma protokolünde yer alan ve  uzun saatler süren  gözün arka kısmının tomografi ile muayenesi bu araştırmanın en zor kısmıdır. Hacettepe Üniversitesi sınırlı sayıda hasta ile bu projede yer almaktadır. İlk sonuçların oldukça umut verici olduğunu gözlemliyoruz, yakında ilaç idareleri değerlendirme yapacaktır.

1c. Branaplam

Bu ilaç geçtiğimiz iki yıl içinde hastalara denemiş ancak belirli bir sonuç elde edilememiş olup şimdilik araştırma devam etmemektedir. İkinci kuşak ilacın geliştirilmesi beklenmektedir.

  1. Gen tedavisi

SMA’da gen tedavisi bir başarı öyküsü olabilir. ABD’de SMA I tanısı olan ve ağırlıkları 2.6 kg ile 8.5 kg arasında değişen 15 bebekte uygulanmıştır. AAV9 vektörüne bağlanarak  SMN1 geni doğrudan damar içine bir kez verilir, tabii bazı koşulları vardır örneğin bebeğin ve annesinin daha önce AAV virusları ya da benzerleri ile hastalanmamış olmaları ilk koşuldur. Bebekler gen tedavisinden genelde çok yarar görmüş, yürüme yetisine kavuşan bir-iki hasta olmuştur. Bununla beraber hayatını kaybeden bir bebek te söz konusudur. Tedaviden sonra yürüyemeyen çocukların bir kısmı ek olarak nusinersen de almaktadır. SMA II ve III için henüz veri yoktur, zira büyüklerde damar içine verilemez, mutlaka merkezi sinir sistemine uygulamak (örneğin nusinersen gibi omurilik içine) gerekir ki bu da ayrı bir  husus olarak nitelenmelidir. SMN gen tedavisi ABD’de 2019 yılında onay almıştır.  Avrupa ülkeleri için de araştırmalar başlamış olup bir kısım çalışmalar ülkemizde de yapılacaktır. Yeni gen tedavi modelleri de yakında gündemde olabilir.

Diğer Hastalıklar

Burada ilk hastalık olarak X-kromozomuna bağlı myotübüler myopati vardır. Bu hastalık sadece erkek bebeklerde görülür. Köpeklerdeki başarıdan sonra şimdi ilk evre insan denemeleri başlamış olup, burada da gen tedavisi etkindir. Sekiz çocuktan ikisi tümü ile normal basamaklarına dönmüş, solunum cihazına bağlı olan 3 çocuk cihazdan ayrılabilmiştir. Bunun dışında birçok hastalık için geçerli olabilicek yeni anti-oksidan ilaçlar, RYR1 mutasyonuna bağlı ‘sentronukleermyopati’’ için pridostigmnie kullanımı ve hastalıklarda görülen kalp tutulumunda  perindropil sayılabilir. Yine DMD için bir anti-myostatin olan domagrozumab , RYR1 myopatisi için N-asetilsistein klinik araştırmaya değer bulunmuştur.  Bunların dışında irili ufaklı diğer moleküller de gündemde olabilir. CRISPR-Cas metodu hayvan modellerinde başarılı sonuçlar vermektedir. İnsanda klinik uygulama için henüz yıllar vardır, zira bu yöntem ile beklenmeyen bir DNA parçasının yok olup olmayacağını henüz kesin bilmiyoruz.

Diğer bazı nöromusküler hastalıklarda yeni tedaviler gündemdedir. Bunları şöyle sıralayabilirim: X-kromozomuna bağlı myotübüler myopati ile hepsinden farklı olan bir hastalık olan dev hücreli aksonal nöropati de halen klinik düzeyde evre I ve II araştırmalar, Erişkinlerde görülen okülofarengeal musküler distrofi için kök hücre tedavisi (yutmayı sağlayan kaslara) bir başlangıç olarak nitelenmektedir. Bunların dışında bazı diğer nöromusküler hastalıklarda da tedavilerin yakın gelecekte elimizde olması beklenmektedir, örnek olarak konjenital musküler distrofiler, diğer musküler distrofiler ve fasio-skapulohumeral distrofileri sayabilirim. Bunun dışında yine DMD için GALGT2 tedavisi ilginç bir aşama yaşayabilir. Myotonik distrofi, Charcot-Marie-Tooth hastalığı, Batten hastalığı, mukoplosakkaridoz tip 3 gibi diğer genetik ve ağır seyirli hastalıklarda da yakında klinik gen tedavisi çalışmaları öncül tedavilerin arkasından başlayabilir.

Umut vaat eden bir gelişme Duchenne Musküler Distrofisine benzeyen ancak farklı olan LGMD2E beta-sarkoglikan eksikliğinde gerçek gen tedavisinin ilk sonuçlarının klinik ve laboratuvar olarak başarılı olmasıdır. Bu hastalık için gen küçük olduğundan vektör (virus) aracılığı ile transfer daha mümkün haldedir. Yakında geniş seriler için girişim başlayacaktır.

Gelecek tedavilerin çoğu gen tedavisi şeklinde belirecektir. Bunların hepsi uluslararası ortak çabalar sonucu ve yıllar süren emeklerin birikimidir. Bir ilacın geliştirme masrafı yaklaşık 2-3 milyar dolar olup bu 10-15 sürmektedir. Hiçbir ülke bir ilaç gelişimini tek başına yapamaz, bu çabalar aynı zamanda dünya barışının bir simgesi olarak kabul edilmelidir. Bu aşamada ailelerimize düşen sorumluluk birlik ve beraberlik içinde sağlık idareleri ve bilim insanları ile yakın temasta olmalarıdır. Hedeflerini gerçekçi düşünce ile çizmelidirler, bir gecede mucize olması ya da tek bir hekime bir araştırma kurumu tarafından sağlanacak cüzi bir araştırma desteği ile hiçbir şey olmaz, bunun beklentisi her iki taraf için yıpratıcıdır. Bir ilacı gelişimi en az 200 bilim insanının ortak çabası ile olmaktadır. Gelecek tedaviler çok daha pahalı olacaktır, farkında olup bunun için de her yönden hazırlıklı olmalıyız. Ülkemizde SGK diğer ülkelere kıyasla geri ödeme planlarında çok öndedir ve  bu bizler için sevindirici bir husustur.

Tüm bunların ötesinde, bizler tedavilerin gerçek olmasını beklerken hastalığı bulunan çocuklarımızın günlük gereksinimleri olan okul, eğitim, spor, fizyoterapi, kalp ve akciğer muayeneleri, ortopedik ihtiyaçlar, uyku, beslenme, sosyal faaliyetler gibi temel sağlık yaklaşımlarını ihmal etmemeliyiz. Ancak uygun sağlık koşulu bulunan hastalar böylesine karmaşık tedavi programlarından yarar görebilirler ki bu husus bizim için çok önemlidir.

Saygılarımla,

Haluk Topaloğlu