E-Posta Gönder info@kasder.org.tr
iletişime geç +90 212 663 86 86
BAĞIŞ YAP

Genetik hastalıklarda tedavi umutları

Moleküler biyolojideki gelişmeler binlerce genetik hastalığın tedavisi için umut doğurdu. Müsküler distrofiler en ciddi genetik hastalıklar arasında. Fransız nörologu Guilliame Duchenne tarafından tarif edilen Duchenne hastalığı her 3500 erkek çocuktan birini tutuyor ve en sık görülen müsküler distrofi. Dünyada 250 bin vaka olduğu hesaplanıyor.

Hastalık erkek çocukları tutuyor. Anneler taşıyıcı. Hastalık ilk yaşlarda yürüme, merdiven çıkma, çömelip kalkma güçlüğü ile başlıyor. Çocuklar 10-12 yaşlarında yürüme yeteneklerini kaybediyor. Daha ileri yaşlarda kalp kasları da tutulabiliyor.

80’li yıllarda hastalıktan sorumlu gen bulunduğunda ve ertesi yıl genin ürettiği protein (distrofin) keşfedildiğinde tedavinin artık çok yakın olduğu umudu doğdu ama bu umut gerçekleşmedi.

Genler uzayıp giden zincir gibi eksonlardan oluşuyor. Duchenne geni 85 eksona sahip. Bu eksonlar kusursuz çalışırsa, distrofin isimli protein üretiliyor. Eğer eksonlardan bir ya da birkaçı eksikse (delesyon) o zaman bu süreç işlemiyor ve distrofin üretilemiyor. Ve bunun doğal sonucu Duchenne müsküler distrofi hastalığı oluşuyor.

Kusurlu gen, distrofin isimli proteini üretemiyor ve bu eksiklik kasların zayıflamasına, erimesine yol açıyor. Kusurlu gen yerine sağlamını koymak en akla yakın tedavi metodu idi. Ancak 20 yıldır bu başarılamadı. Çeşitli engeller var. Burada yeni gelişmelerden söz edeceğim.

Şimdi araştırmacılar bir türlü başarılamayan sağlam gen koymak yerine, kusurlu geni onarma yolunu seçiyorlar. Distrofin üretimini engelleyen delesyonu (ekson kaybı) atlayarak “okumayı” ve böylece distrofin üretimini sağlayan bir metot geliştirildi. Bu denemeler birkaç yıldan beri çeşitli merkezlerde süregeliyor. “Anti sense” tedavi adını alan ilk denemeler hayvan modellerinde yapıldı ve iyi sonuç verdi. Birkaç merkezde önce anti sense tedavi (drug) lokal olarak kaslara uygulandı ve iyi sonuç alındı, yani kaslarda distrofin üretildiği görüldü. Daha sonra tedavi maddesi sistemik olarak verilmeye başlandı ve bu da olumlu sonuç verdi. Denemeler canine (köpekler) üzerinde yapıldı.

Şunu eklemek yerinde olur ki, bu denemelerin yürütücüsü ünlü araştırmacı Dr. Hoffman her bir köpek için, 3 ay süren tedavide 20 bin dolar değerinde ilaç harcandığını bildiriyor. Ayrıca bu tedavinin ne sıklıkla yapılması gerektiği henüz bilinmiyor. Üretilen protein %100 normal değil, ancak araştırmacılar bunun hastalığı kısmen önleyerek daha hafif bir duruma getirmek için yeterli olduğuna inanıyor. Yazık ki distrofinin doğrudan kan dolaşımına verilerek vücut ve kaslar tarafından kullanılması sağlanamıyor.

İLK TEDAVİ DENEMELERİ

İlk hastalarla klinik tedavi çalışması 2006/ 07 yıllarında Leiden’de (Hollanda) yapıldı. 10-13 yaşlarında 4 hasta çocuğa AON (anti sense ribonucleotides) verildi. Amaç 51 eksonun atlanması idi ve enjeksiyon bir bacak kasına yapıldı. 4 hafta sonra o kasta distrofin varlığı görüldü. Böylece bu tedavinin insanlarda da etkili olduğu saptanmış oldu.

2008’de Leiden’de 12 hasta çocukta bu defa lokal değil sistemik tedavi başlatıldı. Hedeflenen yine 51. ekson idi. Sonuçlar şu sıralarda alınacak (2009 yaz). Bu sonuçlar beklendiği gibi ise, 100 duchenneli çocuktan oluşan daha geniş bir grup üzerinde sistemik çalışma başlayacak ve 6 ay sürecek. Prosensa firması şimdilik sadece 51. ve 44. ekson için AON ilaç hazırlayabiliyor. Böylece anti sense drogların ekson spesifik olduğunu öğreniyoruz.

Duchenne geninde 79 veya 85 ekson var. Bu iki eksondaki delesyon hastaların % 19,2’sini kapsıyor (ekson 51: %13, ekson 44: % 6,2). Hollanda’da araştırmacılar finansman yeterli olursa 43, 45, 46, 50, 52 ve 53 için AON’s ilacı geliştirmek istiyor. Bu gerçekleşirse tüm hastaların % 51,2’sine uygulama yapılabilecek. İleriki gelişmeler bu oranı arttırabilecek.

Bu tedavi denemelerinin neye mal olacağı önemli bir konu elbette. Yukarıda 20 bin dolardan söz etmiştim. Başka bir merkez de her hasta çocuk için 20 000 Avro hesaplıyor. Pivotal faz 2b tedavisi 100 hasta üzerinde 3-4 yıl sürecek çalışma için her yıl 500–750 bin Avro harcama öngörülüyor.

Hollanda’dan başka İngiltere’de de benzer çalışmalar sürdürülüyor. AVI Bio Pharma AVI4658 ile Duchenne hastalarında sistemik ilaç uygulaması gerçekleştiriliyor. 12 haftalık bir tedavi Londra’da Francesco Muntoni yönetiminde yapılmakta. AVI4658 de bir anti sense madde ve exon atlamayı sağlıyor. İlk sonuçlar (ekson 51 için) fonksiyonel formda distrofin üretildiğini ve hastalarda iyileşme sağladığını gösteriyor.

HASTALARA BİLGİ

Önümüzdeki yıllardaki gelişmeleri merakla bekleyeceğiz. Bitirmeden özellikle hasta ve aileleri için şu bilgileri eklemek istiyorum. Duchenne genetik bir hastalık. Genetik defektin cinsini laboratuvarların yaptıkları incelemelerle öğreniyoruz. Üç olasılık var:

• Delesyon (yani bir ya da birden fazla ekson yokluğu)

• Duplikasyon

• Nokta (point) mutasyon

Ekson atlama tedavisi birinciler için söz konusu. O nedenle hangi delesyonun hangi eksonu yada eksonları kapsadığı önemli. Yukarıdaki bilgilerden tedavi girişimlerinin 51. ekson için başladığını öğreniyoruz. Hedef tüm delesyonlar için gerekli ilacın geliştirilmesi. Hastalar anlayamadıkları noktaları bu konunun uzmanı kişilerden ve Türkiye Kas Hastalıkları Derneği’nden sorup öğrenebilir. Umut verici gelişmeler bunlar. Ancak yukarıda bilgilerden hastalardaki uygulamaların daha bir hayli zaman alacağı anlaşılıyor.

İkinci bir tedavi metodu, delesyon değil nokta mutasyonu olan hastalar için geliştirildi. Onu ayrı bir yazıda işleyeceğim. O da çok önemli. Çünkü Duchenne dışındaki bazı genetik hastalıklar için de uygulanabilirliği söz konusu.

 

Prof. Dr. Coşkun Özdemir