Özgün Kas Zaafı Dağılımı Veya Klinik Tablo Gösteren Kas Distrofileri
Fasyoskapulohumeral Distrofi (FSHD)
Yüzün mimik kaslarını, periskapular kaslar ile humerus çevresi kaslarını en çok ve öncelikli olarak tutan bir kas distrofisidir. Erişkin çağın en sık görülen distrofilerindendir. Görülme sıklığı 100.000’de 1-3’dür. Her toplumda görülebilir. Otozomal dominant geçişlidir.
Hastalığın en sık görülen tipi FSHD-1A’dır ve “double homeobox protein 4” (DUX4) proteinini kodlayan ve 4q35 bölgesinde D4Z4 tekrarlarında delesyon sonucu gelişir. Bu mutasyonun, başka gen veya fonksiyonları etkileyerek hastalık geliştirdiği düşünülmektedir. 4q35 bölgesinde, mutasyon sonrası, normalden küçük bir tekrar fragmanı kalmakta ve birçok hastada klinik tablo ile kalan bu fragmanın büyüklüğü arasında ters bir orantı gösterilmektedir. Bir başka deyişle daha büyük fragmanlar daha iyi klinik tablo ile korelasyon göstermektedir. Klinik bakımdan benzer olan ve yine otozomal dominant geçen FSHD-1B’nin genetik defekti henüz bilinmemektedir.
Hastalık her yaşta, en sık olarak ikinci onyılda belirti verir. Buna rağmen sorgulandığında bu hastalardan bazılarında, bebeklikten beri “gözleri açık uyuduğu” anamnezi alınabilir. İsminden de anlaşılacağı gibi zaaf ve atrofinin genellikle ilk başladığı ve en belirgin olduğu kas grupları yüzün mimik kasları, skapula çevresi kaslar ve humerus çevresi kaslardır. Hastalığın bir başka önemli özelliği, kaslardaki tutulumun genellikle asimetrik olarak başlamasıdır. Yüz kaslarının tutulumu nedeni ile hastada göz kapatma veya sıkma zaafı, alt yüz kaslarında atrofi, buna bağlı olarak dudakların belirgin ve dolgun duruşu, ancak buna karşılık orbikülaris oris kasının tutulmasına bağlı olarak üfleme veya ıslık çalma işlevlerinin bozulması söz konusudur. Skapula çevresinde tutulan kaslar, başlıca skapulayı yerinde tutan (fikse eden) gruptur. Bu nedenle omuzun abduksiyonu veya fleksiyonu sırasında mekanik olarak aşağıda tutulması, yerinde kalması gereken skapula burada tutulamaz ve yukarı kayarak bu hareketler sırasında trapez kası da iterek yukarı çıkar. Bu, omuzun söz konusu hareketleri sırasında, omuza pelerin görünümü verir (humping). Deltoid kas birçok zaman normal veya çok az zayıf olmasına rağmen bu fiksasyon bozukluğu nedeni ile fonksiyonunu yapamaz. Bir manevra olarak eğer önce skapula mekanik olarak aşağı doğru itildikten sonra deltoid fonksiyonlarına bakılırsa, kasın bu işlevleri daha iyi yerine getirdiği görülür. Deltoid kası en azından başlangıçta, kavşak tipi miyopatilerin tersine, az tutulur veya hiç tutulmaz. Buna karşılık triseps ve biseps, öncelikle ve genellikle asimetrik olarak tutulan kaslardır. Bazen hastalar yalnızca, tek taraflı pektoral kas atrofisine bağlı göğüs kafesindeki asimetri nedeni ile doktora başvururlar. Yıllar içinde kas zaafı üst ektremite distallerine ve alt ekstremite kaslarına yayılabilir. Alt ekstremitede en sık tutulan kas tibialis anteriordur. Daha sonra alt kavşak kasları da tutulabilir. Hiperlordoz ve bel ağrısı bazen hastayı hekime getiren en belirgin yakınma olabilir ve lomber disk hernisi ile ayırıcı tanı sorunu oluşturabilir. Hastalığın ilerlemesi de hastadan hastaya değişir. Hastalık yaşam süresini etkilemez, bazı hastalar sınırlı bulgularla normal yaşam süresince yaşayabilirler, bazı hastalar ise genç erişkin yaşta tekerlekli iskemleye bağımlı hale gelebilirler. Hastalık genellikle kalp kasını tutmaz. Hastalarda bütün bu bulgular görülebileceği gibi bazı hastalarda bulguların bazılarının, hatta bazı bireylerde yalnızca dolgun görünümlü dudakların bulunması söz konusu olabilir. Hastalık fenotipi aynı aile bireyleri arasında da farklılıklar gösterebilir. Bu nedenle ailedeki gerek çok hafif tutulumlu bireylerin de saptanabilmes,i gerekse otozomal dominant geçişin gösterilebilmesi için tüm aile bireylerinin muayene edilmesi şarttır.
Skolyoz gelişimi enderdir. Pektus ekskavatum deformitesi daha sık görülür. Kardiyomiyopati görülmez. Bazı hastalarda, yalnız odiyometrik testlerle ortaya konabilen, yüksek frekanslı tonlara karşı işitme azalması bulunur. Retinal vasküler hastalıklar ile birlikte görülen FSHD, Coats hastalığı olarak tanımlanmıştır.
Klinik bulgular genellikle tanı koydurucudur. CK normal veya hafif yüksek, EMG miyopatik özellikte, nadiren de normaldir. Kas biyopsisi, yalnızca kuşkulu durumlarda ayırıcı tanı amacıyla kullanılır. Bunun dışında FSHD tanısında kas biyopsisinin yeri yoktur. Kesin tanı ve genetik danışma için genetik inceleme yapılması gerekir.
Diğer distrofilerde olduğu gibi bu hastalıkta da tam iyileştirme, bugün için söz konusu değildir. Beta2-adrenerjik stimülatörlerden Albuterol kullanımı denenmiş, bu ilaç atrofinin azalmasına neden olmuş ancak güçsüzlüğün düzelmesinde başarılı olamamıştır. Fizyoterapi ve kolların rahat kullanılabilmesi için skapulayı fikse eden özel korseler, kısıtlılığı ağır olmayan hastalarda skapulotorasik artrodez uygulanabilir.
Miyotonik Distrofi (DM)
Genetik olarak otozomal dominant kalıtım özelliği gösteren klasik miyotonik distrofi DM1, 19. kromozomdaki miyotonin (DMPK) geninde CTG üçlü nükleotid tekrar artışı, klinik olarak ise kas zaafı ve atrofisine eşlik eden miyotoni ve diğer sistemik bulguların belirleyici olduğu kas distrofisidir. Varyantları DM2 (3q21) ve proksimal miyotonik miyopati (PROMM)’dur (PROMM’un genetik yerleşimi DM2 ile aynı bölgeye haritalanmıştır). Bu son iki klinik tablo, “Zinc finger protein 9 (ZFP9)” geninin yer aldığı 3q21 bölgesindeki CCTG artışı ile karakterizedir. Aşağıda en sık görülen DM1 anlatılacaktır.
DM1, erişkin yaşın en sık görülen kas distrofisidir. Batı toplumlarında görülme sıklığı 100.000 canlı doğumda 13,5’tur.
DMPK geni normalde tüm hücrelerde bulunan, hücre şeklinin belirlenmesi, aktin-miyozin kontraktilitesinin düzenlenmesi ve voltaja bağımlı Na+ kanallarının modülasyonu görevleri olan, 68-80 kDa’luk bir serin proteindir. DMPK geninde normalde 5-35 adet CTG nukleotid tekrarı vardır. Genin mutasyonları sonucu bu CTG tekrarlarının sayısı artar. Bu mutasyonla ortaya çıkan miyotonin proteninin azalması klinikteki kas zaafı, kardiyak ileti defektleri ve Na+ kanal bozukluğuna bağlı miyotoniden sorumludur.
DM1’de CTG üçlü tekrarlarındaki artışın düzeyi klinik tablonun ağırlığını belirler. Aynı aile içindeki bireylerde bile tekrar sayısı, dolayısı ile fenotipteki ağırlık, farklılıklar gösterir. Ardışık kuşaklarda tekrar sayısı ve klinik tablonun ağırlığı giderek artabilir (antisipasyon) (Ayrıca bakınız: Klinik Nörogenetik). Konjenital miyotonik distrofi gibi daha ağır tablolar anne tarafından aktarılırlar. Bu nedenle konjenital DM1 saptanan bireylerin anneleri de mutlaka DM1 açısından incelenmelidirler. Genel olarak 36-50 CTG tekrarı premutasyon aralığını oluşturur. 100 ve üstündeki tekrarlar klasik DM1 fenotipine yol açar. 1000-4000 CTG tekrarı (bazı kaynaklara göre 730-4000 tekrar) ise ağır konjenital miyotonik distrofi fenotipinde görülür.
Klasik DM1’in klinik bulguları:
1. Nöromüsküler bulgular:
a. Zaaf ve atrofi: DM1’li hastalarda zaaf ve atrofinin dağılımı yüzde başlıca frontal kas ile temporal, masseter, levator palpebra superior kaslarını içerir. Temporal ve masseter kaslarındaki atrofi oldukça tipik bir yüz görünümüne neden olur. Boyunda fleksor kaslar ve sternokleidomastoid kas zayıf ve atrofiktir. Üst ekstremitede başlıca bilek ve parmak ekstansor kasları, alt ekstremitede ise ayak bileği dorsal fleksor kasları (tibialis anterior), yani distal kaslar tutulur. Zaman içinde zaaf proksimal kaslara da yayılabilir. Zaaf simetriktir. Bazı hastalarda yutma çok yavaş progresif olarak bozulabilir.
b. Kas zaafı dışında miyotoninin bulunması önemlidir. Miyotonik
distrofide klinik miyotoni, iyon kanalı hastalıklarına bağlı konjenital miyotonilerde olduğu kadar ön planda değildir. Özellikle zaafın fazla olduğu durumlarda klinik miyotoni bulmak olanaksız olabilir. Bu nedenle EMG sırasında, bu klinik tanı düşünülüyor ise, miyotonik boşalım mutlaka aranmalıdır. Klinik miyotoni bulunduğu durumda hasta bir süre dinlenmeden sonra sıktığı elini veya gözkapağını açmakta zorlanır (aksiyon miyotonisi). Ayrıca refleks çekici ile bir kas üzerine vurulduğunda o kasta kasılma olur ve bu kasılma bir süre gözle görülebilir halde kalır (perküsyon miyotonisi).
2. Nöromüsküler sistem dışı bulgular:
a. Frontal kellik
b. Katarakt: Posterior subkapsüler, multipl noktasal
c. Hipogonadizm, FSH artışı, insülin direnci, gebelik komplikasyonları ve düşük
d. Apati, hipersomni, mental retardasyon (konjenital tipte), MR’da serebral beyaz madde lezyonları, bazen hafif duyusal nöropati
e. Hipoventilasyon, hiperkapni (solunum fonksiyonları izlenmeli ve gerektiğinde non-invazif ventilasyon uygulanmalıdır)
f. İleti bozuklukları, ani ölüm, kardiyomiyopati (Yıllık EKG kontrolleri gerekir. Aritmojenik ajanlar kullanılmamalıdır)
g. Disfaji (palatal veya özofageal kaynaklı), konstipasyon, megakolon, kolelityazis
Konjenital tipte ise tüm bu bulgular oldukça ağırdır. Buna bağlı olarak da bebek hipotoniktir ve çok sık alt solunum yolu infeksiyonu geçirir. Bunlardan kurtulup yaşamını sürdürebilirse çocuk, miyotonik distrofinin bulguları dışında non-progresif mental retardasyon ile birlikte yaşamak durumunda kalır. Konjenital miyotonik distrofide yüksek damak gibi iskelet anomalileri de mevcuttur.
Genetik inceleme hem hastalığın tanısı için gereklidir, hem de hastalık prognozunu belirler. Prenatal tanı ve hastalık belirtisini henüz göstermeyen bireylerin tanınması da genetik inceleme ile mümkündür. Genetik inceleme yapılamadığı durumda indeks olgunun klinik bulguları yanında EMG’de aranarak bulunmuş miyotonik boşalımların varlığı büyük önem taşır. Asemptomatik bireylerde, özellikle konjenital miyotonik distrofi olgularının annelerinde, yapılacak dikkatli bir EMG incelemesi veya genetik inceleme özellikle önemlidir.
Hastalığın kesin çaresi yoktur. Semptomatik tedavi, kataraktın düzeltilmesi, hipersomnide modafinil uygulaması, gerektiğinde anti-miyotonik ajanların kullanılmasını içerir. Bazen hipoventilasyon veya hiperkapniyle savaşmak için kullanılan non-invazif ventilasyon hastada aşırı gündüz uyuklamasını düzeltir, günlük yaşam kalitesini yükseltir. Miyotonik distrofide aritmojenik ajanların kullanılmaması, herhangi bir cerrahi girişim sırasında gelişebilecek aritmilere karşı hazırlıklı olmak yaşamsal önem taşır.
Emery Dreıfuss Kas Distrofisi
Emery-Dreifuss müsküler distrofi (EDMD), erken çocukluk çağında ortaya çıkan kontraktür, daha geç kendini gösteren hafif kas zaafı ve erişkin yaştaki tüm hastalarda görülen kardiyak tutulum ile karakterize kalıtımsal bir hastalıktır. X’e bağlı resesif, otozomal dominant ve otozomal resesif kalıtılan ve şu an kalıtımsal defekti belirlenmiş 4 tipi vardır (EDMD-1, -2, -3 ve -4). Bu üç ayrı genetik geçişli tipin klinik tablosu birbirine benzemektedir. Burada başlıca EDMD-1’in klinik özelliklerinden söz edilecektir.
EDMD-1: X’e bağlı resesif geçiş gösteren tipi en sıktır. Bu durumda hastalık yalnızca erkeklerde görülür. Ancak sapmış X inaktivasyonu olduğu durumda taşıyıcı kadınlarda da klinik tablo manifest hale geçebilir. Bu durumda aile içinde, erkekten erkeğe geçişin olmadığı, psödo-dominant kalıtım paterni gözlenir. Hastalığa neden olan mutasyon Xq28 bölgesindeki emerin proteini genindedir. Emerin, nükleer zarfın integral proteinlerinden birisidir.
EDMD-2: Otozomal dominant geçen tipi daha seyrek, otozomal resesif geçen tipi ise ender görülür. Her iki durumda da hastalığı oluşturan mutasyon, 1q21.2 bölgesindeki lamin A/C genindedir. Lamin A/C de nükleer zarfın lamina proteinlerindendir. Bu genin mutasyonları ile ayrıca LGMD 1B, dilate kardiyomiyopati ile birlikte kuadriseps miyopatisi, “rigid spine” lı konjenital miyopati, AR-CMT2A, A-V ileti blokları ile birlikte giden ailesel dilate kardiyomiyopati (DCM-CD), erken başlangıçlı atriyal fibrilasyon ve Köbberling-Dunnigan tipi ailesel parsiyel lipodistrofi (FPLD), mandibuloakral distrofi ve prematüre yaşlanma da ortaya çıkmaktadır. Lamin A/C mutasyonları ile ortaya çıkan tüm bu hastalıklar alleliktir ve aynı ailede değişik klinik tabloların birlikteliği bildirilmiştir. EDMD-3: Otozomal dominant geçişlidir ve 6q25’teki sinaptik nükleer zarf proteini-1 (SYNE-1; Nesprin-1) geninde oluşan mutasyonlarla ortaya çıkar. EDMD-4: Otozomal dominant geçişlidir ve 14q13’teki sinaptik nükleer zarf proteini-2 (SYNE-2; Nesprin-2) geninde oluşan mutasyonlarla ortaya çıkar.
Emery-Dreifuss müsküler distrofilerde başlangıç neonatal dönem ile 3. onyıl arasındadır. Klinik tablo, aynı aile içinde bile değişkenlik gösterir. Genellikle önce kontraktürler başlar. Kontraktürler erken yaşlarda dirsekler ve ayak bileğinde, daha sonra boyun ekstansor kasları, sırt ve bel kaslarında gelişir (Şekil 6). Daha sonra buna eklenen ve çoğunlukla geri planda kalan kas zaafı, hastadaki hareket zorluğunun ana sebebi değildir. Kontraktürler zaaftan daha sakatlayıcıdır. Kas zaafı skapulo-humero-peroneal dağılımdadır. Deltoidler genellikle korunur. Üst ekstremitelerde en sık tutulan kaslar biseps ve trisepstir. Alt ekstremitelerde başlıca distal kaslar tutulur. 20-40’lı yaşlarda kalp tutulumu belirir. Kalp tutulumu bu yaşa ulaşmış tüm hastalarda görülür. Görülen kardiyak patolojiler başlıca taşikardi, bradikardi, atriyal ritm bozuklukları ve paralizileri, A-V ileti defektleri ve/veya kardiyomiyopatidir. Hastaların çoğu 30’lu yaşlarda “pace-maker” takmak zorunda kalırlar ve bu girişim hayat kurtarıcıdır. Bu nedenle hastalığın tanınması ve hastanın kardiyak ileti defektleri açısından yakından izlenmesi, gerektiğinde “pace-maker” takılması çok önem taşır. Kardiyomiyopati, “pace-maker” takılmasından sonra da gelişebilir. Bu nedenle hastaların kardiyolojik açıdan, “pace-maker” uygulamasından sonra da yakın izlemde tutulması çok önemlidir. Emerin eksikliğinde manifest taşıyıcılar da kardiyolojik açıdan benzer riskleri taşırlar.
CK normal veya yüksek bulunur. EMG’de miyojen değişikliklerin yanı sıra nörojen potansiyeller de bulunabilir. Kas biyopsisi miyopati veya distrofi ile uyumludur. İmmunhistokimya ile emerin eksikliği gösterilebilir. Genetik incelemede gösterilen mutasyonlar kesin tanı koydurur. Kardiyolojik inceleme, ekokardiyografi dışında mutlaka EKG ve 24 saatlik Holter de içermeli ve her yıl (bazen daha sık) tekrarlanmalıdır.
Tedavide ‘pace-maker’ takılmasını gerektirebilen kardiyolojik tedavi en önemli yeri tutar.
Okülofaringeal Kas Distrofisi (OFMD)
Okülofaringeal distrofi seyrek görülen bir miyopatidir ve ileri erişkin yaş hastalığıdır. Başlangıcı 40 yaş üzeri olarak bilinmektedir, ancak hastaların birçoğunda belirtiler genellikle altıncı onyılda başlar. Otozomal dominant (bazen resesif) olarak geçer. Hastalığa neden olan genetik defekt 14q11.2-q13 bölgesindeki nükleer poly(A) binding protein-1 (PABN-1; PABP2) genindeki GCG tekrar artışlarıdır.
En belirgin klinik özelliği iki yanlı ptoz ve disfajidir. Başlangıç belirtisi her ikisinden biri olabilir. Ptoz başlangıçta asimetrik olabilir ancak hastalık ilerledikçe simetrik hale gelir, çok belirgindir. Göz hareketleri genellikle kısıtlanmaz, kısıtlandığında da hafiftir ve genellikle yukarı bakışta ortaya çıkar. Göz hareketlerinin iyi korunmuş olması OFMD’nin, ptozla giden bir başka hastalık grubu olan mitokondriyal hastalıklardan en önemli farkıdır. Diplopi pek gelişmez. Disfaji ilerleyicidir. Klinik tabloya özellikle alt ekstremite proksimal kaslarının zaafı eklenir.
CK hafif yüksektir. EMG miyopatiktir. Kas biyopsisinde kırmızı çerçeveli vakuoller vardır. Elektron mikroskopik olarak kas lifleri içinde ve çekirdeklerinde çok ince filamentler gösterilir ve tanı koydurucudur. Kesin tanı genetik incelemede mutasyonun gösterilmesi ile konur.
Konjenital Kas Distrofileri (KMD)
İlk yaşta başlayan, hipotoni ve kontraktürlerle seyreden, bazen merkezi sinir sistemi ve/veya göz tutulumunun da eşlik ettiği heterojen bir grup kas distrofisidir. İlk yaş içinde başlayan bu distrofilerin klinik plandaki ortak özelliği, diğer distrofilerde de görülen kas zaafıın yanında, genellikle hipotoni, ama çoğunlukla kontraktürlerle seyretmeleridir. Histopatolojik özellik non-spesifik miyopati veya distrofi bulguları ile birlikte çok artmış bağ dokusundan oluşur.
CK orta veya çok yüksek değerlerdedir. EMG miyopatiktir. Bazı tiplerinde merkezi sinir sistemi ve gözler de tutulabilir. Ağır seyirli bir tipi otozomal resesif kalıtımlı ve 9q31-q34 bölgesindeki fukutin geni mutasyonları ile ortaya çıkar (Fukuyama CMD). Bu tipte klinik tabloya mental retardasyon, epileptik nöbetler, MR lezyonları gibi merkezi sinir sistemi bulguları, bazen göz tutulumu eşlik eder. Otozomal resesif geçişli bir başka tipi 6q22 bölgesindeki merozin (laminin a-2) geni mutasyonları ile ortaya çıkar. Konjenital kas distrofisinin bu tipinde miyopati ve motor gelişme geriliği çok ağırdır, ancak kranyal MR bulguları olmasına rağmen hastada mental retardasyon görülmez. Hastalığın seyri ve klinik tablonun ağırlığı rezidüel merozin miktarı ile orantılıdır. Henüz geni bilinmeyen ve “okült” veya “saf” tip olarak bilinen bir başka alt grupta ise mental retardasyon ve kranyal MR bulguları görülmez, seyir selimdir. Skleroatonik müsküler distrof (Ullrich sendromu), kollajen VI defekti ile giden ve Bethlem miyopatisi ile allelik olan bir konjenital müsküler distrofidir. Yine kasla birlikte göz ve merkezi sinir sistemini tutan kas-göz-beyin (Muscle-Eye-Brain–MEB) sendromu, CMD+integrin-7 mutasyonları veya ek başka bulgular gösteren değişik alt grupları mevcuttur.
Performans artırmak ve deformiteleri önlemek amacı ile fizyoterapi, oluşmuş deformitelerin bazılarının düzeltilmesi için cerrahi girişim dışında tedavi bugün için söz konusu değildir.
Prof.Dr.Piraye OFLAZER / Prof.Dr.Feza DEYMEER - 15. 11. 2009
İstanbul Üniversitesi, Nöroloji Anabilim Dalı - Nöromüsküler Hastalıklar Bölümü