Kas Distrofileri

Kas distrofileri kas liflerinin histopatolojik olarak tekrarlayıcı yıkım (nekroz), tamir (rejenerasyon) süreçlerini birlikte gösteren, sonuçta nekrozun galip gelmesi ile kas lifi kaybı, bu kaybın yerini alan endomizyal ve perimizyal yağ ve bağ dokusu artışı ile karakterize genetik hastalıklarıdır. Değişik ağırlıkta, ancak ilerleyici seyrederler.

Kas distrofilerini, klinik özelliklerine göre başlıca iki ana grupta ele almak gerekmektedir (

Kas distrofileri kas liflerinin histopatolojik olarak tekrarlayıcı yıkım (nekroz), tamir (rejenerasyon) süreçlerini birlikte gösteren, sonuçta nekrozun galip gelmesi ile kas lifi kaybı, bu kaybın yerini alan endomizyal ve perimizyal yağ ve bağ dokusu artışı ile karakterize genetik hastalıklarıdır. Değişik ağırlıkta, ancak ilerleyici seyrederler.

Kas distrofilerini, klinik özelliklerine göre başlıca iki ana grupta ele almak gerekmektedir (Tablo 1)

Kavşak Tipi Kas Distrofileri

Başlıca ve öncelikle kalça ve omuz kavşağı kaslarının tutulumu ile seyreden kas distrofileridir. Sürecin çok ilerlemesi ile diğer iskelet kaslarına da yayılırlar. Bu bölümde kavşak tipi kas distrofilerinin ağır ve hafif formlarına klasik örnekler olmak üzere Duchenne tipi kas distrofisi (DMD) ve Becker tipi kas distrofisi (BMD) ayrıntılı olarak anlatılacak, otozomal geçişli kavşak distrofilerinde bu bulgulardan farkların belirtilmesi ile yetinilecektir.

X’e Bağlı Resesif Geçen Kavşak Tipi Kas Distrofileri (Distrofinopatiler)

Xp21 geni tarafından kodlanan ve kas hücrelerinde sarkolemma altında yerleşmiş olan distrofin proteininin kalitatif veya kantitatif bozuklukları sonucu ortaya çıkan bir grup kas distrofisidir.

Xp21 distrofin geninde hastalığa neden olan en sık mutasyon tipi, genin değişik bölgelerindeki delesyonlardır (olguların %50-60’ında). Daha zahmetli olmakla birlikte, nokta mutasyonları da gösterilebilir. Olguların yaklaşık 1/3’ünde ise mutasyon gösterilememektedir. Mutasyon sonucu protein hiç üretilemez ise DMD ortaya çıkar, klinik tablo oldukça ağırdır. Eğer var olan mutasyon bir miktar distrofin üretebiliyorsa bu durumda BMD ortaya çıkar, klinik tablonun ağırlığı genellikle yapılabilen distrofinin miktarı veya büyüklüğü ile doğru orantılıdır.

Duchenne tipi kas distrofisi 1/3500 erkek doğumda bir görülür. Görülme sıklığı toplumlara göre değişkenlik göstermemekle birlikte prenatal tanının yapılabildiği toplumlarda ailevi olguların sayısı giderek azalmış, olguların büyük çoğunluğu yeni mutasyonlarla oluşmaya başlamıştır.

Hastalık erkek çocuklarda görülür, ailenin kadınları taşıyıcı olabilirler. Eğer rastlantısal x inaktivasyonu sırasında, içinde hasta allelin aktif olduğu kas hücresi sayısı yeterli olursa, kadın taşıyıcılarda bu taşıyıcılık açık klinik tablo haline dönüşebilir.

DMD, sarkolemmada distrofinin hiç bulunmadığı durumda ortaya çıkar. Çocuğun doğumu ve ilk yıl içindeki gelişme aşamaları tümüyle normaldir. Genellikle çocuklar normal yaşta yürümeye başlarlar. Yürümeye başladıktan sonra çocuğun yavaş yürümesi “ağır kanlılığına”, sık sık kucak istemesi “şımarıklığa”, sık düşmesi ise “beceriksizliğe” atfedilir. Baldırlar, çocukluktan itibaren genellikle şiş ve serttir (psödohipertrofi) (Şekil 5). Genellikle yürüme ve merdiven çıkma zorluğu fark edildiğinde hekime başvurulur. Sıklıkla çocuğun aldığı tanı “pes planus” veya “konjenital kalça çıkığı” olur. Ailelere sorulduğunda çocuğun hiçbir zaman koşamadığı, yaşıtlarına göre yavaş olduğu öğrenilir. Bazen baldır hipertrofisi erken yaşta dikkati çeker. Nedenli veya nedensiz düşmeler oldukça sıktır. Hastanın herhangi bir nedenle (herhangi bir infeksiyon, tonsillektomi, sünnet, fraktür) birkaç gün istirahati yürüme yetisini geriletir, çok erkenden yürümenin durmasına bile yol açabilir. Bu nedenle bu çocukları uzun süreli dinlenmeden mümkün olduğu kadar uzak tutmak, sürekli ayakta durmaya ve yürümeye teşvik etmek gerekmektedir. Yaklaşık 4 yaş civarına kadar bu merdiven çıkma, yürüme bozukluğu dikkati çekse de, 4-8 yaş arası çocuğun vücudunun büyüme hızı hastalığın ilerleme hızını geçer ve aile göreceli bir iyileşmeden söz edebilir. Bu durum tümüyle yanıltıcıdır. Yaklaşık 8 yaştan sonra hastalığın gerçek ilerleme hızı kendini gösterir ve omuz kavşağının da tutulduğu fark edilmeye başlar. Erken veya geç olarak hasta parmak ucunda yürümeye eğilimli olur ve giderek bu durum Achilles tendonunun kontraktürüne yol açar. Yürüyüş hiperlordotik ve paytaktır. Merdiven-yokuş çıkma, oturduğu yerden kalkma, yürüme, giderek ayakta durma, önce dayanma yoluyla, giderek bir başkasının desteği ile sürdürülmeye başlanır. Bu destek de yetmediğinde hastalar tekerlekli iskemleye bağlanırlar. Bu genellikle 9-11 yaş arasında olmakla birlikte hastalar en geç 13 yaşlarına kadar bu bağımlılığa ulaşırlar (ENMC tanı kriterleri). Kollar da güçsüzleşmeye başlamıştır ve bu da ilerler. Hastalar kol güçsüzlüğünden fazla yakınmazlar, ancak bir bardak suyu eline alıp içmek, yemeğini kendisi yemek gibi işlevler giderek etkilenir ve yardım gerektirir. Baştan beri zayıf olan boyun fleksor kasları ve karın kasları hastanın yattığı yerden kalkmasında, giderek artan güçlük yaratır. Bu nedenle hastalığın erken dönemlerinde yan dönerek ve uzun sürede oturur duruma gelen hasta, sonraki yıllarda yataktan yardımsız kalkamaz olur. Tekerlekli iskemleye bağımlı olduktan sonra hastada genellikle hızla skolyoz gelişir. Bu skolyoz da ilerleyicidir ve solunum işlevini, solunum kaslarının tutulmasından beklenenin ötesinde, bozar. Çocukluk döneminde dikkate alınmayabilecek kardiyolojik bulgular giderek ilerler ve 16 yaştan sonraki hemen bütün hastalarda kardiyomiyopati bulguları saptanır. Hasta 18-19 yaşına geldiğinde bir yandan yatağa bağımlılığın getirdiği sorunlar, diğer yandan azalmış solunum kapasitesi nedeni ile genellikle araya giren bir akciğer infeksiyonu ile solunum sıkıntısı yaşar. Taşınabilir solunum cihazı kullanmadıkça hastalar genellikle 20-25 yaş arasında kaybedilirler.

CK, hiç klinik bulgunun olmadığı neonatal dönemde bile çok yüksektir (20-100 kat). Hastalığın ileri dönemlerinde, kas lifi dışına CK çıkaracak kas miktarı çok azaldığından, CK daha düşük düzeylerde bulunur, bazen normale yaklaşır. Hastaların yaklaşık %10’unda orta derecede zekâ geriliği, birçoğunda disleksi mevcuttur.

Becker tipi kas distrofisi, sarkolemmada distrofinin bulunduğu, ancak az miktarda veya normalden kısa bir protein yapısında olduğu durumda ortaya çıkar. Belirtiler 5-55 yaş arasında başlar. Distrofinin çok kısa olduğu bazı olgularda başlangıç yaşı DMD’dekine yakın olabilir. Hastalığın seyri de DMD’dekine oranla daha yavaş veya selimdir. CK her dönemde çok yüksektir. Hastaların birçoğu başlangıçta baldırlarda şişlik (psödohipertrofi) ve egzersizle baldırlarda ağrı ve kramplardan yakınırlar. Bu dönemde hiç güçsüzlük olmayabilir veya yalnızca gluteus maksimus kasında zaaf bulunabilir. Bu nedenle tüm kasların test edilmesi, gluteus maksimus kasının ise hasta yüzükoyun yatarken test edilmesi önemlidir. Becker tipi kas distrofisinde gluteus maksimus kasının tek başına veya iliopsoas kasından daha belirgin olarak tutulması bu hastalığı, klinik olarak kendisine çok benzeyen spinal müsküler atrofiden klinik planda ayırmaya yardımcı olur . Zaaf giderek artar ancak ilerleme DMD’ye göre yavaştır. Üst ekstremite kas gücü uzun süre korunabilir. Hastalığın erken başladığı durumlarda ilerleme DMD’ye yakın ancak yine de ondan daha yavaştır. Becker tipi kas distrofisinde dikkat edilmesi gereken en önemli nokta, kardiyomiyopati olasılığının yüksekliğidir. Ekstremite zaafı ile orantısız olarak kalp kası tutulabilir ve yaşamsal tehlike oluşturabilir. Bu nedenle hastanın yakınması olmasa bile her yıl etraflı kardiyolojik incelemesinin yapılması ve ancak ilk kardiyolojik muayene yapıldıktan sonra fizyoterapi egzersiz programının başlatılmasına karar verilmesi gerekir.

Açık distrofinopati taşıyıcılarında sorun hasta allelin aktif durumda olduğu kas liflerinin sayısının, klinik bulgu verecek kadar çok olmasıdır. Bu durumda, normalde asemptomatik olması gereken taşıyıcı kadında kas zaafı ortaya çıkabilir. CK değişik derecelerde yüksek bulunur. Asemptomatik taşıyıcılarda da CK bazen hafif yüksek bulunabilir. Normal CK düzeyi, açık veya gizli distrofinopati taşıyıcılığını dışlamaz. Bazı çalışmalara göre asemptomatik taşıyıcıların büyük bir bölümünde kalp kası, değişik derecelerde tutulmuştur. Tersinden bakıldığında, kardiyomiyopatili bir kadında öncelikle hasta erkek aile bireyleri sorgulanmalı, bunlar yoksa bile CK, EMG ve kas biyopsisi (distrofin immünhistokimyası) yapılmalıdır. Ancak alınan materyalde distrofin immünhistokimyasının normal olması, distrofinopati taşıyıcılığını dışlamaz.

Distrofinopatilerde tanı, anamnez ve klinik bulguların yanı sıra genetik inceleme ile konur. Kas immünhistokimyası distrofinin hiç olmadığını göstermek, yani DMD tanısını kesinleştirmek için kullanılır ve özellikle, genetik incelemede delesyon gösterilemeyen hastalarda değerlidir. Ayrıca, henüz 13 yaşına ulaşmamış ve yürüyebilen, erken başlangıçlı bir distrofinopatide, delesyon gösterilmiş bile olsa, eğer bilinmesi isteniyorsa, hastalığın prognozunu belirlemek amacı ile immünhistokimya gereklidir . İmmunhistokimyasal olarak distrofinin bulunduğu durumlarda distrofinin kalitesini göstermek amacı ile “Western blotting” yapılması gerekir. Bu inceleme Becker tipi kas distrofisini, diğer benzer seyirli kavşak tipi distrofilerden ayırt etmeye yarar. Genetik ve moleküler (kas biyopsisi, Western blotting) incelemelerle hastalığın tanısı dışında taşıyıcıların tanınması ve prenatal tanı yapılması mümkündür.

Hastalığın, bugün için bilinen, şifa sağlayıcı bir tedavisi yoktur. Kortikosteroidlerin hastanın yürüme süresini uzattığı, tekerlekli iskemleye bağlanma yaşını geciktirdiği gösterilmiştir. Bu nedenle, 5 yaştan sonra hastalara kortikosteroid başlanması konusunda ortak bir görüş oluşmuştur. Kortikosteroid uygulama protokolleri değişiktir. Kliniğimizde hastalara, genellikle 7-8 yaşından sonra, 0,75mg/kg/gün dozunda prednizolon başlanmakta ve 6 ay sonra doz azaltılarak bu 15 mg/günaşırı olmak üzere idame dozunda yıllarca tutulmaktadır. Kortikosteroidler öncelikle düşmeleri azaltmakta hatta bazen durdurmaktadır. Bu nedenle, düşmeleri çok sık olan çocuklarda, kortikosteroidlere başlama yaşı daha erken olabilmektedir. Yan etkilerin mutlaka izlenmesi gerekmektedir. Genetik incelemelerde prematür stop kodon oluşan az sayıda olguda gentamisinin bu stop kodonun görmezlikten gelinmesine yaradığı ve kısa da olsa distrofin oluşmasını sağladığı gösterilmiş ancak ilacın toksik etkileri hastalarda uzun süre kullanılmasını engellemiştir. Daha sonra, aynı etkiye sahip ve sentetik olarak üretilmiş olan PTC124 isimli ilaçta bu yan etkiler bertaraf edilmiş ve ilaç piyasaya verilmiştir. Kreatin monohidrat ve albuterol ile yapılan çalışmalar beklenen sonuçları göstermemiştir. Hastalığın tedavisinde ne kullanılırsa kullanılsın, fizyoterapi mutlaka eşlik etmelidir. Çünkü fizyoterapi hem fiziksel kapasiteyi artırmakta, hem de gelişebilecek deformiteleri önlemektedir. Skolyoz, Achilles kontraktürü gibi durumlarda cerrahi girişim düşünülebilir. Bu cerrahi girişimlerin zamanlanması, cerrahi sonrası fizyoterapi ve hastanın çok erken mobilizasyonu büyük önem taşır.

Otozomal Geçişli Kavşak Tipi Kas Distrofileri

Otozomal genlerle Mendel yasalarına göre kalıtılan ve kavşak kaslarını tutan kas distrofileridir. Dominant veya resesif olarak aktarılabilirler.

Bulunan genetik anormallikler, kas hücrelerindeki ilgili proteinin yapılamaması veya bozuk yapılması ile ilişkili olarak, fonksiyon bozukluğuna yol açar. Bunlardan en iyi bilinen mekanizma, sarkoglikanopatilerde defektif yapılmış veya hiç yapılamamış olan, distrofinle ilişkili glikoproteinlerin, distrofinle oluşturdukları kas membranı sağlamlığının bozulması ve kasılmaya dayanıklılığın azalmasıdır. Ancak her proteinin genindeki defekt, o proteinin normaldeki işlevinin ortadan kalkması veya bozulmasına neden olur.

İyi bilinmemekle birlikte, otozomal resesif geçişli olanların akraba evliliklerinin sık olduğu bölgelerde daha sık görüldüğü söylenebilir. Otozomal dominant geçişli kavşak tipi distrofiler, otozomal resesif geçişli olanlara göre daha seyrektir. Her ikisi de hem kadın, hem de erkeklerde görülebilirler.

Bu distrofiler, değişik yaşlarda başlayan, başlıca ve öncelikle ekstremite kavşak kaslarında zaaf, buna bağlı olarak da yürüme, merdiven-yokuş çıkma, oturduğu yerden kalkma, kollarını kaldırma işlevlerinde bozulma yapar. Bu ortak özelliğin dışındaki bazı bilgiler, otozomal dominant ve resesif geçişli olan kavşak distrofilerinin alt gruplarına göre, aşağıda tablolarda belirtilmiştir . Bu sınıflamanın henüz bitmediği ve yenileri tanımlandıkça bu alt tiplerin artacağı açıktır.

Tanı, klinik bulgular, serum CK değeri, EMG, kas patolojisi, ilgili proteinlerin immünhistokimyasal olarak araştırılması, gereğinde protein incelemesi (Western blotting) ve DNA analizi ile konabilir.

Tablo 2. Otozomal Dominant Geçişli Kavşak Tipi Kas Distrofileri

Otozomal Resesif Geçişli Kavşak Tipi Kas Distrofileri

Tablo 3. Otozomal Resesif Geçişli Kavşak Tipi Kas Distrofileri

Özgün Kas Zaafı Dağılımı Veya Klinik Tablo Gösteren Kas Distrofileri

Fasyoskapulohumeral Distrofi (FSHD)

Yüzün mimik kaslarını, periskapular kaslar ile humerus çevresi kaslarını en çok ve öncelikli olarak tutan bir kas distrofisidir. Erişkin çağın en sık görülen distrofilerindendir. Görülme sıklığı 100.000’de 1-3’dür. Her toplumda görülebilir. Otozomal dominant geçişlidir.

Hastalığın en sık görülen tipi FSHD-1A’dır ve “double homeobox protein 4” (DUX4) proteinini kodlayan ve 4q35 bölgesinde D4Z4 tekrarlarında delesyon sonucu gelişir. Bu mutasyonun, başka gen veya fonksiyonları etkileyerek hastalık geliştirdiği düşünülmektedir. 4q35 bölgesinde, mutasyon sonrası, normalden küçük bir tekrar fragmanı kalmakta ve birçok hastada klinik tablo ile kalan bu fragmanın büyüklüğü arasında ters bir orantı gösterilmektedir. Bir başka deyişle daha büyük fragmanlar daha iyi klinik tablo ile korelasyon göstermektedir. Klinik bakımdan benzer olan ve yine otozomal dominant geçen FSHD-1B’nin genetik defekti henüz bilinmemektedir.

Hastalık her yaşta, en sık olarak ikinci onyılda belirti verir. Buna rağmen sorgulandığında bu hastalardan bazılarında, bebeklikten beri “gözleri açık uyuduğu” anamnezi alınabilir. İsminden de anlaşılacağı gibi zaaf ve atrofinin genellikle ilk başladığı ve en belirgin olduğu kas grupları yüzün mimik kasları, skapula çevresi kaslar ve humerus çevresi kaslardır. Hastalığın bir başka önemli özelliği, kaslardaki tutulumun genellikle asimetrik olarak başlamasıdır. Yüz kaslarının tutulumu nedeni ile hastada göz kapatma veya sıkma zaafı, alt yüz kaslarında atrofi, buna bağlı olarak dudakların belirgin ve dolgun duruşu, ancak buna karşılık orbikülaris oris kasının tutulmasına bağlı olarak üfleme veya ıslık çalma işlevlerinin bozulması söz konusudur. Skapula çevresinde tutulan kaslar, başlıca skapulayı yerinde tutan (fikse eden) gruptur. Bu nedenle omuzun abduksiyonu veya fleksiyonu sırasında mekanik olarak aşağıda tutulması, yerinde kalması gereken skapula burada tutulamaz ve yukarı kayarak bu hareketler sırasında trapez kası da iterek yukarı çıkar. Bu, omuzun söz konusu hareketleri sırasında, omuza pelerin görünümü verir (humping). Deltoid kas birçok zaman normal veya çok az zayıf olmasına rağmen bu fiksasyon bozukluğu nedeni ile fonksiyonunu yapamaz. Bir manevra olarak eğer önce skapula mekanik olarak aşağı doğru itildikten sonra deltoid fonksiyonlarına bakılırsa, kasın bu işlevleri daha iyi yerine getirdiği görülür. Deltoid kası en azından başlangıçta, kavşak tipi miyopatilerin tersine, az tutulur veya hiç tutulmaz. Buna karşılık triseps ve biseps, öncelikle ve genellikle asimetrik olarak tutulan kaslardır. Bazen hastalar yalnızca, tek taraflı pektoral kas atrofisine bağlı göğüs kafesindeki asimetri nedeni ile doktora başvururlar. Yıllar içinde kas zaafı üst ektremite distallerine ve alt ekstremite kaslarına yayılabilir. Alt ekstremitede en sık tutulan kas tibialis anteriordur. Daha sonra alt kavşak kasları da tutulabilir. Hiperlordoz ve bel ağrısı bazen hastayı hekime getiren en belirgin yakınma olabilir ve lomber disk hernisi ile ayırıcı tanı sorunu oluşturabilir. Hastalığın ilerlemesi de hastadan hastaya değişir. Hastalık yaşam süresini etkilemez, bazı hastalar sınırlı bulgularla normal yaşam süresince yaşayabilirler, bazı hastalar ise genç erişkin yaşta tekerlekli iskemleye bağımlı hale gelebilirler. Hastalık genellikle kalp kasını tutmaz. Hastalarda bütün bu bulgular görülebileceği gibi bazı hastalarda bulguların bazılarının, hatta bazı bireylerde yalnızca dolgun görünümlü dudakların bulunması söz konusu olabilir. Hastalık fenotipi aynı aile bireyleri arasında da farklılıklar gösterebilir. Bu nedenle ailedeki gerek çok hafif tutulumlu bireylerin de saptanabilmes,i gerekse otozomal dominant geçişin gösterilebilmesi için tüm aile bireylerinin muayene edilmesi şarttır.

Skolyoz gelişimi enderdir. Pektus ekskavatum deformitesi daha sık görülür. Kardiyomiyopati görülmez. Bazı hastalarda, yalnız odiyometrik testlerle ortaya konabilen, yüksek frekanslı tonlara karşı işitme azalması bulunur. Retinal vasküler hastalıklar ile birlikte görülen FSHD, Coats hastalığı olarak tanımlanmıştır.

Klinik bulgular genellikle tanı koydurucudur. CK normal veya hafif yüksek, EMG miyopatik özellikte, nadiren de normaldir. Kas biyopsisi, yalnızca kuşkulu durumlarda ayırıcı tanı amacıyla kullanılır. Bunun dışında FSHD tanısında kas biyopsisinin yeri yoktur. Kesin tanı ve genetik danışma için genetik inceleme yapılması gerekir.

Diğer distrofilerde olduğu gibi bu hastalıkta da tam iyileştirme, bugün için söz konusu değildir. Beta2-adrenerjik stimülatörlerden Albuterol kullanımı denenmiş, bu ilaç atrofinin azalmasına neden olmuş ancak güçsüzlüğün düzelmesinde başarılı olamamıştır. Fizyoterapi ve kolların rahat kullanılabilmesi için skapulayı fikse eden özel korseler, kısıtlılığı ağır olmayan hastalarda skapulotorasik artrodez uygulanabilir.

Miyotonik Distrofi (DM)

Genetik olarak otozomal dominant kalıtım özelliği gösteren klasik miyotonik distrofi DM1, 19. kromozomdaki miyotonin (DMPK) geninde CTG üçlü nükleotid tekrar artışı, klinik olarak ise kas zaafı ve atrofisine eşlik eden miyotoni ve diğer sistemik bulguların belirleyici olduğu kas distrofisidir. Varyantları DM2 (3q21) ve proksimal miyotonik miyopati (PROMM)’dur (PROMM’un genetik yerleşimi DM2 ile aynı bölgeye haritalanmıştır). Bu son iki klinik tablo, “Zinc finger protein 9 (ZFP9)” geninin yer aldığı 3q21 bölgesindeki CCTG artışı ile karakterizedir. Aşağıda en sık görülen DM1 anlatılacaktır.

DM1, erişkin yaşın en sık görülen kas distrofisidir. Batı toplumlarında görülme sıklığı 100.000 canlı doğumda 13,5’tur.

DMPK geni normalde tüm hücrelerde bulunan, hücre şeklinin belirlenmesi, aktin-miyozin kontraktilitesinin düzenlenmesi ve voltaja bağımlı Na+ kanallarının modülasyonu görevleri olan, 68-80 kDa’luk bir serin proteindir. DMPK geninde normalde 5-35 adet CTG nukleotid tekrarı vardır. Genin mutasyonları sonucu bu CTG tekrarlarının sayısı artar. Bu mutasyonla ortaya çıkan miyotonin proteninin azalması klinikteki kas zaafı, kardiyak ileti defektleri ve Na+ kanal bozukluğuna bağlı miyotoniden sorumludur.

DM1’de CTG üçlü tekrarlarındaki artışın düzeyi klinik tablonun ağırlığını belirler. Aynı aile içindeki bireylerde bile tekrar sayısı, dolayısı ile fenotipteki ağırlık, farklılıklar gösterir. Ardışık kuşaklarda tekrar sayısı ve klinik tablonun ağırlığı giderek artabilir (antisipasyon) (Ayrıca bakınız: Klinik Nörogenetik). Konjenital miyotonik distrofi gibi daha ağır tablolar anne tarafından aktarılırlar. Bu nedenle konjenital DM1 saptanan bireylerin anneleri de mutlaka DM1 açısından incelenmelidirler. Genel olarak 36-50 CTG tekrarı premutasyon aralığını oluşturur. 100 ve üstündeki tekrarlar klasik DM1 fenotipine yol açar. 1000-4000 CTG tekrarı (bazı kaynaklara göre 730-4000 tekrar) ise ağır konjenital miyotonik distrofi fenotipinde görülür.

Klasik DM1’in klinik bulguları:

1. Nöromüsküler bulgular:

a. Zaaf ve atrofi: DM1’li hastalarda zaaf ve atrofinin dağılımı yüzde başlıca frontal kas ile temporal, masseter, levator palpebra superior kaslarını içerir. Temporal ve masseter kaslarındaki atrofi oldukça tipik bir yüz görünümüne neden olur. Boyunda fleksor kaslar ve sternokleidomastoid kas zayıf ve atrofiktir. Üst ekstremitede başlıca bilek ve parmak ekstansor kasları, alt ekstremitede ise ayak bileği dorsal fleksor kasları (tibialis anterior), yani distal kaslar tutulur. Zaman içinde zaaf proksimal kaslara da yayılabilir. Zaaf simetriktir. Bazı hastalarda yutma çok yavaş progresif olarak bozulabilir.

b. Kas zaafı dışında miyotoninin bulunması önemlidir. Miyotonik
distrofide klinik miyotoni, iyon kanalı hastalıklarına bağlı konjenital miyotonilerde olduğu kadar ön planda değildir. Özellikle zaafın fazla olduğu durumlarda klinik miyotoni bulmak olanaksız olabilir. Bu nedenle EMG sırasında, bu klinik tanı düşünülüyor ise, miyotonik boşalım mutlaka aranmalıdır. Klinik miyotoni bulunduğu durumda hasta bir süre dinlenmeden sonra sıktığı elini veya gözkapağını açmakta zorlanır (aksiyon miyotonisi). Ayrıca refleks çekici ile bir kas üzerine vurulduğunda o kasta kasılma olur ve bu kasılma bir süre gözle görülebilir halde kalır (perküsyon miyotonisi).

2. Nöromüsküler sistem dışı bulgular:

a. Frontal kellik
b. Katarakt: Posterior subkapsüler, multipl noktasal
c. Hipogonadizm, FSH artışı, insülin direnci, gebelik komplikasyonları ve düşük
d. Apati, hipersomni, mental retardasyon (konjenital tipte), MR’da serebral beyaz madde lezyonları, bazen hafif duyusal nöropati
e. Hipoventilasyon, hiperkapni (solunum fonksiyonları izlenmeli ve gerektiğinde non-invazif ventilasyon uygulanmalıdır)
f. İleti bozuklukları, ani ölüm, kardiyomiyopati (Yıllık EKG kontrolleri gerekir. Aritmojenik ajanlar kullanılmamalıdır)
g. Disfaji (palatal veya özofageal kaynaklı), konstipasyon, megakolon, kolelityazis

Konjenital tipte ise tüm bu bulgular oldukça ağırdır. Buna bağlı olarak da bebek hipotoniktir ve çok sık alt solunum yolu infeksiyonu geçirir. Bunlardan kurtulup yaşamını sürdürebilirse çocuk, miyotonik distrofinin bulguları dışında non-progresif mental retardasyon ile birlikte yaşamak durumunda kalır. Konjenital miyotonik distrofide yüksek damak gibi iskelet anomalileri de mevcuttur.

Genetik inceleme hem hastalığın tanısı için gereklidir, hem de hastalık prognozunu belirler. Prenatal tanı ve hastalık belirtisini henüz göstermeyen bireylerin tanınması da genetik inceleme ile mümkündür. Genetik inceleme yapılamadığı durumda indeks olgunun klinik bulguları yanında EMG’de aranarak bulunmuş miyotonik boşalımların varlığı büyük önem taşır. Asemptomatik bireylerde, özellikle konjenital miyotonik distrofi olgularının annelerinde, yapılacak dikkatli bir EMG incelemesi veya genetik inceleme özellikle önemlidir.

Hastalığın kesin çaresi yoktur. Semptomatik tedavi, kataraktın düzeltilmesi, hipersomnide modafinil uygulaması, gerektiğinde anti-miyotonik ajanların kullanılmasını içerir. Bazen hipoventilasyon veya hiperkapniyle savaşmak için kullanılan non-invazif ventilasyon hastada aşırı gündüz uyuklamasını düzeltir, günlük yaşam kalitesini yükseltir. Miyotonik distrofide aritmojenik ajanların kullanılmaması, herhangi bir cerrahi girişim sırasında gelişebilecek aritmilere karşı hazırlıklı olmak yaşamsal önem taşır.

Emery Dreıfuss Kas Distrofisi

Emery-Dreifuss müsküler distrofi (EDMD), erken çocukluk çağında ortaya çıkan kontraktür, daha geç kendini gösteren hafif kas zaafı ve erişkin yaştaki tüm hastalarda görülen kardiyak tutulum ile karakterize kalıtımsal bir hastalıktır. X’e bağlı resesif, otozomal dominant ve otozomal resesif kalıtılan ve şu an kalıtımsal defekti belirlenmiş 4 tipi vardır (EDMD-1, -2, -3 ve -4). Bu üç ayrı genetik geçişli tipin klinik tablosu birbirine benzemektedir. Burada başlıca EDMD-1’in klinik özelliklerinden söz edilecektir.

EDMD-1: X’e bağlı resesif geçiş gösteren tipi en sıktır. Bu durumda hastalık yalnızca erkeklerde görülür. Ancak sapmış X inaktivasyonu olduğu durumda taşıyıcı kadınlarda da klinik tablo manifest hale geçebilir. Bu durumda aile içinde, erkekten erkeğe geçişin olmadığı, psödo-dominant kalıtım paterni gözlenir. Hastalığa neden olan mutasyon Xq28 bölgesindeki emerin proteini genindedir. Emerin, nükleer zarfın integral proteinlerinden birisidir.

EDMD-2: Otozomal dominant geçen tipi daha seyrek, otozomal resesif geçen tipi ise ender görülür. Her iki durumda da hastalığı oluşturan mutasyon, 1q21.2 bölgesindeki lamin A/C genindedir. Lamin A/C de nükleer zarfın lamina proteinlerindendir. Bu genin mutasyonları ile ayrıca LGMD 1B, dilate kardiyomiyopati ile birlikte kuadriseps miyopatisi, “rigid spine” lı konjenital miyopati, AR-CMT2A, A-V ileti blokları ile birlikte giden ailesel dilate kardiyomiyopati (DCM-CD), erken başlangıçlı atriyal fibrilasyon ve Köbberling-Dunnigan tipi ailesel parsiyel lipodistrofi (FPLD), mandibuloakral distrofi ve prematüre yaşlanma da ortaya çıkmaktadır. Lamin A/C mutasyonları ile ortaya çıkan tüm bu hastalıklar alleliktir ve aynı ailede değişik klinik tabloların birlikteliği bildirilmiştir. EDMD-3: Otozomal dominant geçişlidir ve 6q25’teki sinaptik nükleer zarf proteini-1 (SYNE-1; Nesprin-1) geninde oluşan mutasyonlarla ortaya çıkar. EDMD-4: Otozomal dominant geçişlidir ve 14q13’teki sinaptik nükleer zarf proteini-2 (SYNE-2; Nesprin-2) geninde oluşan mutasyonlarla ortaya çıkar.

Emery-Dreifuss müsküler distrofilerde başlangıç neonatal dönem ile 3. onyıl arasındadır. Klinik tablo, aynı aile içinde bile değişkenlik gösterir. Genellikle önce kontraktürler başlar. Kontraktürler erken yaşlarda dirsekler ve ayak bileğinde, daha sonra boyun ekstansor kasları, sırt ve bel kaslarında gelişir (Şekil 6). Daha sonra buna eklenen ve çoğunlukla geri planda kalan kas zaafı, hastadaki hareket zorluğunun ana sebebi değildir. Kontraktürler zaaftan daha sakatlayıcıdır. Kas zaafı skapulo-humero-peroneal dağılımdadır. Deltoidler genellikle korunur. Üst ekstremitelerde en sık tutulan kaslar biseps ve trisepstir. Alt ekstremitelerde başlıca distal kaslar tutulur. 20-40’lı yaşlarda kalp tutulumu belirir. Kalp tutulumu bu yaşa ulaşmış tüm hastalarda görülür. Görülen kardiyak patolojiler başlıca taşikardi, bradikardi, atriyal ritm bozuklukları ve paralizileri, A-V ileti defektleri ve/veya kardiyomiyopatidir. Hastaların çoğu 30’lu yaşlarda “pace-maker” takmak zorunda kalırlar ve bu girişim hayat kurtarıcıdır. Bu nedenle hastalığın tanınması ve hastanın kardiyak ileti defektleri açısından yakından izlenmesi, gerektiğinde “pace-maker” takılması çok önem taşır. Kardiyomiyopati, “pace-maker” takılmasından sonra da gelişebilir. Bu nedenle hastaların kardiyolojik açıdan, “pace-maker” uygulamasından sonra da yakın izlemde tutulması çok önemlidir. Emerin eksikliğinde manifest taşıyıcılar da kardiyolojik açıdan benzer riskleri taşırlar.

CK normal veya yüksek bulunur. EMG’de miyojen değişikliklerin yanı sıra nörojen potansiyeller de bulunabilir. Kas biyopsisi miyopati veya distrofi ile uyumludur. İmmunhistokimya ile emerin eksikliği gösterilebilir. Genetik incelemede gösterilen mutasyonlar kesin tanı koydurur. Kardiyolojik inceleme, ekokardiyografi dışında mutlaka EKG ve 24 saatlik Holter de içermeli ve her yıl (bazen daha sık) tekrarlanmalıdır.

Tedavide ‘pace-maker’ takılmasını gerektirebilen kardiyolojik tedavi en önemli yeri tutar.

Okülofaringeal Kas Distrofisi (OFMD)

Okülofaringeal distrofi seyrek görülen bir miyopatidir ve ileri erişkin yaş hastalığıdır. Başlangıcı 40 yaş üzeri olarak bilinmektedir, ancak hastaların birçoğunda belirtiler genellikle altıncı onyılda başlar. Otozomal dominant (bazen resesif) olarak geçer. Hastalığa neden olan genetik defekt 14q11.2-q13 bölgesindeki nükleer poly(A) binding protein-1 (PABN-1; PABP2) genindeki GCG tekrar artışlarıdır.

En belirgin klinik özelliği iki yanlı ptoz ve disfajidir. Başlangıç belirtisi her ikisinden biri olabilir. Ptoz başlangıçta asimetrik olabilir ancak hastalık ilerledikçe simetrik hale gelir, çok belirgindir. Göz hareketleri genellikle kısıtlanmaz, kısıtlandığında da hafiftir ve genellikle yukarı bakışta ortaya çıkar. Göz hareketlerinin iyi korunmuş olması OFMD’nin, ptozla giden bir başka hastalık grubu olan mitokondriyal hastalıklardan en önemli farkıdır. Diplopi pek gelişmez. Disfaji ilerleyicidir. Klinik tabloya özellikle alt ekstremite proksimal kaslarının zaafı eklenir.

CK hafif yüksektir. EMG miyopatiktir. Kas biyopsisinde kırmızı çerçeveli vakuoller vardır. Elektron mikroskopik olarak kas lifleri içinde ve çekirdeklerinde çok ince filamentler gösterilir ve tanı koydurucudur. Kesin tanı genetik incelemede mutasyonun gösterilmesi ile konur.

Konjenital Kas Distrofileri (KMD)

İlk yaşta başlayan, hipotoni ve kontraktürlerle seyreden, bazen merkezi sinir sistemi ve/veya göz tutulumunun da eşlik ettiği heterojen bir grup kas distrofisidir. İlk yaş içinde başlayan bu distrofilerin klinik plandaki ortak özelliği, diğer distrofilerde de görülen kas zaafıın yanında, genellikle hipotoni, ama çoğunlukla kontraktürlerle seyretmeleridir. Histopatolojik özellik non-spesifik miyopati veya distrofi bulguları ile birlikte çok artmış bağ dokusundan oluşur.

CK orta veya çok yüksek değerlerdedir. EMG miyopatiktir. Bazı tiplerinde merkezi sinir sistemi ve gözler de tutulabilir. Ağır seyirli bir tipi otozomal resesif kalıtımlı ve 9q31-q34 bölgesindeki fukutin geni mutasyonları ile ortaya çıkar (Fukuyama CMD). Bu tipte klinik tabloya mental retardasyon, epileptik nöbetler, MR lezyonları gibi merkezi sinir sistemi bulguları, bazen göz tutulumu eşlik eder. Otozomal resesif geçişli bir başka tipi 6q22 bölgesindeki merozin (laminin a-2) geni mutasyonları ile ortaya çıkar. Konjenital kas distrofisinin bu tipinde miyopati ve motor gelişme geriliği çok ağırdır, ancak kranyal MR bulguları olmasına rağmen hastada mental retardasyon görülmez. Hastalığın seyri ve klinik tablonun ağırlığı rezidüel merozin miktarı ile orantılıdır. Henüz geni bilinmeyen ve “okült” veya “saf” tip olarak bilinen bir başka alt grupta ise mental retardasyon ve kranyal MR bulguları görülmez, seyir selimdir. Skleroatonik müsküler distrof (Ullrich sendromu), kollajen VI defekti ile giden ve Bethlem miyopatisi ile allelik olan bir konjenital müsküler distrofidir. Yine kasla birlikte göz ve merkezi sinir sistemini tutan kas-göz-beyin (Muscle-Eye-Brain–MEB) sendromu, CMD+integrin-7 mutasyonları veya ek başka bulgular gösteren değişik alt grupları mevcuttur.

Performans artırmak ve deformiteleri önlemek amacı ile fizyoterapi, oluşmuş deformitelerin bazılarının düzeltilmesi için cerrahi girişim dışında tedavi bugün için söz konusu değildir.

Prof.Dr.Piraye OFLAZER / Prof.Dr.Feza DEYMEER - 15. 11. 2009
İstanbul Üniversitesi, Nöroloji Anabilim Dalı - Nöromüsküler Hastalıklar Bölümü