Nöromüsküler Kavşak Hastalıkları

Nöromüsküler kavşak hastalıklarının çoğu edinseldir. Bunların arasında en sık rastlananı otoimmün kökenli bir hastalık olan ve postsinaptik bir patoloji sonucu ortaya çıkan myasthenia gravis’dir. Yine otoimmün kökenli bir hastalık olan Lambert Eaton miyastenik sendromu presinaptik bir patolojiye bağlıdır. Presinaptik bölgenin diğer bir hastalığı ise otoimmün olmayan botulizmdir. Nöromüsküler kavşağın herediter hastalıkları olan konjenital miyastenik sendromlar nadir olarak görülür. Bunların çoğu postsinaptik patolojilere bağlıdır, ancak sinaptik ve presinaptik olanlar da vardır.

Myasthenıa Gravıs

Myasthenia gravis (MG), hareketle artan kas güçsüzlüğü (bitkinliği) ile karakterize, öncelikle okülobulber kasları tutan, çoğunlukla postsinaptik yerleşimli nikotinik asetilkolin reseptörlerinin (AChR) hedef alındığı otoimmün kökenli bir hastalıktır. Doğal seyrinde solunum krizi nedeniyle mortalitesi çok yüksek olan bu hastalık, uygun tedavi ile hastalar tamamen normal bir yaşam sürebileceklerinden, nöromüsküler hastalıklar arasında, hatta tüm nöroloji pratiğinde özel bir öneme sahiptir.

Epidemiyoloji

Birçok Avrupa ülkesi ve A.B.D.’de yapılan epidemiyolojik çalışmalarda elde edilen farklı değerler MGin insidansının 4-15/milyon/yıl, prevalansının ise 45-150/milyon arasında değiştiğini göstermektedir. MG daha çok genç insan hastalığı gibi bilinirken yeni epidemiyolojik çalışmalar MG insidansının 50 yaş üzerinde de yükselmiş olduğunu ortaya çıkarmıştır. En sık ortaya çıkış yaşı kadınlarda 20-30 arası ve 50’nin üstü olmak üzere bimodal, erkeklerde ise 50’nin üstündedir. Başka bir deyişle gençlerde kadınlarda erkeklere göre daha sık, yaşlılarda ise kadın ve erkekte aynı oranda görülür. MG’in 1 yaşın altında görülmesi beklenmez, 1-10 yaşları arasında da nadirdir.

Klinik

Belirtiler

Hastalığın en önemli özelliği yorulmakla artan ve dinlenmekle en azından kısmen düzelen kas güçsüzlüğüdür. Hastalar sabahları düzeldiklerini, belirtilerin akşama doğru ya da yorulunca arttığını ifade ederler . Hastalık remisyon ve alevlenmelerle seyreder. Remisyonlar birkaç günden birkaç yıla kadar sürebilir.

Hastalık çoğu zaman oküler belirtilerle, en sık da ptozla başlar. Buna çift görme eşlik eder ya da birkaç gün veya hafta içinde eklenir. Hastaların çoğunda oküler bulgulara kısa zamanda bulber (orofarengeal) kaslara ve ektremite kaslarına ait belirtiler eklenir. Bulber belirtiler konuşma, yutma ve çiğneme güçlüğü, hastalığın en ağır halinde de solunum zorluğudur. Ekstremite kaslarındaki belirtiler yokuş-merdiven çıkarken zorlanma, kollarını yukarı kaldırma zorluğu ya da bir iki el parmağını bir süre kaldıramama şeklinde kendini gösterir. Hastalık oküler kaslarda başlayabildiği gibi bulber kaslarda da başlayabilir. Ekstremite kaslarına ait belirtilerle başlaması daha nadirdir ve daha çok gençlerde görülür. Yine aynı şekilde diğer kaslara ait belirtiler başlangıç belirtilerine kısa zamanda eklenir.

Bulgular

Ptoz unilateral veya bilateral olabilir, bilateral olduğu zaman asimetrik olması dikkati çeker. Ekstraoküler kas tutulumu genellikle bilateraldir ve belli bir paterne uymaz, yani güçsüz kasların dağılımının belli bir sinir innervasyonunu düşündürmesi, ya da beyinsapı hastalıklarında görülen internükleer oftalmopleji veya konjuge bakış kusuru tarzında olması olağan değildir. Ancak nadiren bu tarzda tutulmalar da görüldüğünden her türlü göz hareket bozukluğunda MG’i akla getirmek gerekir. İç rektuslar sık etkilenen kaslardandır . MG’de pupillalar tutulmaz.

Orbikularis okuli kasının güçsüzlüğü MG’de en sabit bulgulardan biridir. Remisyonda olan hastalarda dahi tek muayene bulgusu bu olabilir. Bu kasta güçsüzlük olmayan jeneralize miyastenik hasta çok nadir görüldüğünden bu kasın kuvvetli olması MG tanısından şüphe doğurabilir. Genellikle bilateral olan yüz kaslarının güçsüzlüğü hastalarda ağzın horizontal yerine vertikal yönde kayması şeklinde tipik bir gülüşe neden olur . Bulber tutulumu olanlarda dil, yumuşak damak, masseter ve boyun kaslarında güçsüzlük görülür. Nazone konuşma dikkat çekicidir.

Ekstremite kaslarındaki güçsüzlük kollarda proksimal ve distal, bacaklarda ise daha çok proksimal kasların tutulması şeklindedir. En çok güçsüzlük bulunan kaslar triseps, el parmak ekstansörleri ve iliopsoastır. Deltoid ve hamstringler de sık tutulan kaslardandır. Tibialis anterior kaslarının genellikle etkilenmediği, ancak iliopsoasların çok zayıflamış olduğu durumlarda bu kaslarda da güçsüzlük saptanabilmesi dikkat çekicidir. Tibialis anteriorların ön planda etkilendiği olgular mevcuttur, ama son derece nadirdir.

Kaslardaki güçsüzlüğü ortaya çıkarmak için hastalara yukarda anlatılan bitkinliği ortaya çıkarıcı testler (bir süre yukarıya bakmak ya da kolları havada tutmak gibi) yaptırmak gerekebilir. Muayene bulguları motor alana sınırlıdır. Kemik veter refleksleri normaldir, hatta canlı bulunabilir. Duyu muayenesi normaldir.

Seyir

Hastalığın seyri genellikle ilerleyicidir. Hastalığın başlangıcında kısa süreli, nadiren uzun süreli remisyonlar olabilir, ancak hastalık çoğunlukla yeniden kendini gösterir. İlk yıllar miyasteninin en ağır seyrettiği dönemdir. Ağır olgularda yemekleri yutmak olanaksız hale gelir, içilen sular burundan gelir, ağzı kapamak için hastalar çeneyi elleriyle desteklerler , beslenme ancak nazogastrik sonda yoluyla olur. Hastaların %15-25’inde, genellikle ilk 3 yıl içinde, ağır solunum yetmezliğiyle giden kriz görülür. Yıllar içinde miyastenik yakınmalar sönerek azalır ama hastalık dalgalanmalarla sürer. İnfeksiyonlar ve ağır stres hastalığın gidişini genellikle olumsuz yönde etkiler.

Bir çalışmaya göre, MG’den dolayı mortalite 1940-1957 arasında %30 kadarken 1958-1966 arasında bu oran %15’e, 1967-1985 arasında ise %7’ye düşmüştür. Bu çarpıcı düşüşün solunum desteği şartlarının düzelmeğe başladığı 1960’ların başına rastladığı (basınç ve hacim kontrollü asiste ventilasyon kullanılması, bronşiyal bakım ve pnömoninin iyi tedavisi) dikkati çekmektedir, 1966’dan sonraki düşüş ise o sıralarda kullanılmaya başlanan yüksek doz steroidin olumlu etkisine bağlanabilir.

Gebelik ve loğusa dönemleri hastalığın gidişini değiştiren faktörlerdir, ancak bu değişimin hangi yönde olacağını önceden kestirebilmek mümkün değildir. Menstruasyon dönemlerinde de miyastenik yakınmalar artabilir.

Mg Alttipleri

MG’i farklı alttipleri olan bir hastalık olarak düşünmek, patogenez, tanı ve tedaviye yaklaşım açısından yararlıdır (Tablo 11). En klasik şekliyle MG, jeneralize, erken başlangıçlı, anti-AChR pozitif ve timomasızdır.

Tablo 11. Myasthenia Gravis’in Alttipleri

Oküler/jeneralize MG

Olguların küçük bir bölümünde (yaklaşık %10) hastalık oküler kaslara sınırlı kalır. İki yıl sadece oküler belirtilerle seyreden MG’in artık oküler dışı kaslarda belirti verme olasılığı azdır ve oküler MG’den sözedilir. Oküler MG, jeneralize MG’e göre hafif sayılabilir, ancak ptoz ve çift görme günlük hayatı çok etkiler. Prepubertal hastalarda oküler MG sıktır. Oküler MG’in sık görüldüğü diğer bir grup ise yaşlı erkeklerdir.

Oküler belirtiler olsun veya olmasın, bulber ve ekstremite kaslarında güçsüzlük olduğunda jeneralize MG’den sözedilir. Jeneralize MG’ler arasında son derece nadir olan bir tip ise sadece ekstremite kaslarının tutulduğu ‘kavşak tipi MG’dir.

Erken başlangıçlı/geç başlangıçlı MG

Hastalık 40 veya 50 yaşından önce başlarsa erken, daha sonra başlarsa geç başlangıçlı MG’den sözedilir. Erken başlangıçlı MG, farklı grupları içine alır: Hastalık 16-20 yaşlarından önce (yaygın olarak kabul görmüş bir yaş sınırı yoktur) başlarsa ‘juvenil MG’denir. Juvenil MG içinde puberteden önce başlayan ‘prepubertal MG’ ayırdedilebilir. Juvenil MG artık sık kullanılan bir terim değildir.

Anti-AChR pozitif/anti-MuSK pozitif/seronegatif MG

Jeneralize MG’li hastaların %85 kadarının serumunda anti-AChR antikorları bulunur. Bu antikor bulunmayan hastaların (%15) yarısı kadarında anti-MuSK (anti-muscle specific kinase) antikorları bulunur. Anti-MuSK pozitifliği oranı kuzey Avrupa ve Uzakdoğu’da daha düşüktür. Hastaların geri kalan küçük kısmında henüz bir antikor saptanmamıştır, bu gruba “seronegatif MG” denir. Oküler MG’de jeneralizeye göre seronegatiflik oranı yüksektir. Eski literatür okunurken seronegatif terimi bir kavram kargaşası yaratabilir. Eskiden seronegatif terimi, henüz bilinmediği için anti-MuSK pozitifleri de kapsadığı halde artık sadece hiçbir antikor bulunmayanları ifade etmektedir.

Anti-MuSK pozitif MG, daha çok kadınlarda görülür, çocuklarda enderdir. Bulber belirtiler ön planda olmak üzere jeneralize seyreder. Bazı hastalarda mİyasteni oküler kaslarda güçsüzlükle başlayabilir, ancak oküler kaslara uzun süre sınırlı kalması (oküler MG) çok nadirdir. Genellikle miyastenik kriz oranının yüksek olduğu ağır okülobulber belirtilerle seyreder. Dilde atrofi gelişebilir. Kol ve bacaklarda güçsüzlük hiç olmayabilir ya da geri plandadır.

Hiçbir antikor saptanmamış olan seronegatif MG, hafif belirtilerle seyreden hastaları olduğu gibi kriz gelişen ağır hastaları da içerebilir.

Timomalı/timomasız MG,

MG’li hastaların %10-15’inde timoma bulunur. Timomalı hastalarda, bildirilmiş tek tük olgular dışında hemen daima anti-AChR antikoru pozitiftir. Yani anti-AChR antikoru negatif bir hastada timoma tanısı koyarken çok dikkatli davranmalı, yanılgı olabileceği göz önünde bulundurmalıdır. Gençlerde ve oküler MG’de timoma nadirdir.

Etyopatogenez

MG, antikorlar aracılığıyla oluşan otoimmün bir hastalıktır. Bu antikorlar arasında MG’de en sık görülen ve en iyi bilinen anti-AChR antikorunu ele alırsak, antikor aracılı hastalıkları tanımlamada kullanılan tüm kriterlerin burada mevcut olduğunu görürüz: Hastaların birçoğunda antikor bulunur ve antikorun AChR ile birleştiği gösterilebilir. Hastalık pasif transfer ile hayvanlara geçirilebilir, antijen ile immünizasyon sonucu hayvanlarda hastalık oluşur ve serumda antikorların azaltılması (plazmaferez) hastalığın belirtilerini azaltır.

Anti-AChR antikorları çizgili kaslarda postsinaptik olarak yerleşmiş olan nikotinik AChR’ine karşı oluşur. Anti-AChR antikorları birkaç yoldan reseptör sayısının azalmasına neden olur. Bunlardan en önemli iki yol kompleman aracılığıyla postsinaptik membran harabiyeti ve antikorların birleştirdiği (cross-linking) reseptörlerin daha hızlı harabolmasıdır. ACh birleşme yerlerinin fonksiyonel olarak blokajı söz konusu ise de bu daha az önemlidir.

Anti-AChR antikorları B lenfositleri tarafından yapılır, ancak otoimmün cevabın oluşmasında yardımcı T lenfositlerinin de katkısı gerekmektedir (T hücresine bağımlı humoral immün cevap). Otoimmün yanıtın nasıl başladığı bilinmemektedir. MG’li hastaların yaklaşık % 10-15’inde timoma, % 70 kadarında timus hiperplazisi bulunması ve hastaların önemli bir kısmının timektomiden yararlanması dikkatleri timus üzerine çekmiştir. İmmunolojik olarak kendi antijenlerine cevap veren “zararlı” T hücrelerinin elimine edildiği yerin timus olması, burada yüzeylerinde AChR taşıyan ‘myoid’ hücrelerin bulunması, timik lenfositlerin anti-AChR antikoru sentez edebilmeleri, timomalarda AChR veya bazı subünitelerine benzeyen bir protein ekspresyonu olması gibi özellikler timusun önemli bir rolü olabileceğini düşündürmektedir. Ancak timusun olayın başlangıcından mı sorumlu olduğu yoksa immünolojik sürecin daha sonraki aşamalarında mı devreye girdiği sorusu halen cevaplanamamıştır.

Son yıllarda MG’de anti-AChR antikoru dışında başka bir antikor, kasa spesifik tirozin kinaz reseptörüne karşı anti-MuSK antikorları saptanmıştır. Erişkin kavşakta da varolan bu reseptörler, sinaps oluşumu sırasında AChR kümelenmesini sağlar, ancak anti-MuSK MG’in patogenezi henüz aydınlatılabilmiş değildir. Bu antikoru taşıyan hastalarda timoma olmadığı (bildirilen bir olgu dışında) ve timus hiperplazisinin ender olduğu dikkati çekmiştir.

Herhangi bir antikorun gösterilemediği seronegatif hastalarda, pasif transfer ile hastalığın geçirilebilmesi ve plazmafereze yanıt olması otoantikorların varlığına kanıttır. Seronegatif hastalarda da, anti-AChR antikor pozitiflere göre daha az oranda olmakla birlikte, timusta hiperplazi bulunur. Timoma ise tektük bildiri niteliğinde olup son derece nadirdir.

MG’de genetik bir yatkınlığın varlığını düşündüren gözlemler vardır. MG’li bir kişinin aile bireylerinde MG gelişme olasılığı diğer kişilere göre biraz daha yüksek bulunmuştur. Bizim hastalarımız arasında anti-AChR pozitif MG olan çok az sayıda kızkardeşler ve baba-kız bulunmaktadır. HLA ile ilişki genetik bir predispozisyonun sözkonusu olduğunu desteklemektedir. Timomasız erken başlangıçlı MG’de, özellikle kadınlarda, A1, B8, DR3 ile ilişki saptanmıştır. Timomasız geç başlangıçlı MG’de ise daha zayıf bir ilişki B7 ve DR2 ile bulunmuştur. Anti-MuSK MG ile HLA-DR14-DQ5 ile kuvvetli bir ilişki saptanmıştır.

Tanı

Antikolinesterazlara yanıt

Okülobulber belirtilerle başlayan ve gün içinde fluktuasyon gösteren bir klinik tablo kuvvetle MG’i düşündürür. Öyküde spontan remisyonların varlığı bu tanıyı destekler. Antikolinesterazlar (AKE) ile kas gücünde objektif ve net düzelme ile tanı konur.

Tanıda kısa etkili edrofonyum klorid (Tensilon) veya daha uzun etkili neostigmin bromid (Prostigmin) kullanılır. Edrofonyum’un etkisi birkaç saniyede başlar ve birkaç dakikada sona erer. 10 mg’lık ampulleri olan edrofonyum klorid’in önce 2 mg’ını intravenöz olarak verip 1 dakika cevabı beklemek, cevap alınmazsa gerisini vermek gerekir. Kas dışı müskarinik etkileri gerektiğinde antagonize etmek için atropin hazır bulundurulur. Neostigmin’in etkisi ise 15-20 dakika kadar sonra başlar ve 2 saat sürer. İki ampul (1 mg) neostigmin bromid, 0.4 mg atropin ile birlikte intramüsküler olarak yapılır. Bu testler motor nöron hastalığı ve poliyomiyelit gibi bazı hastalıklarda hafif pozitif olabilir ama genellikle cevap MG’de olduğu gibi net ve tekrarlanabilir değildir. Özellikle yaşlı hastalarda parenteral AKE yerine 2 draje (120 mg) piridostigmin bromid (Mestinon) vererek daha geç çıkacak olan cevabı beklemek daha tedbirli bir tutum olabilir. Soğuğun kavşakta iletiyi düzeltmesine dayanarak ptotik gözkapağına uygulanan buzun etkisiyle gözkapağının açılması da tanıda yardımcı olabilir.

Antikorlar

MG şüphesi olan bir hastada anti-AChR veya anti-MuSK antikorlarının bulunması tanı koydurucudur. Anti-AChR antikorları, jeneralize MG’lilerin % 85 kadarının serumunda saptanabilir. Oküler MG’de pozitiflik oranı sadece % 50’dir. Bazı hastalarda bir kez negatif olduğu halde daha sonra pozitif bulunabilir. Timomalarda hemen daima pozitif bulunduğu yukarıda belirtilmiştir.

Anti-MuSK antikorları, MG’li hastaların %7-8 kadarında pozitif bulunur. Anti-AChR antikoru negatif olan jeneralize MG’li hastalarda anti-MuSK antikorlarına bakmak gerekir. Uzun süre oküler kalmış anti-AChR antikor negatif hastalarda (oküler MG) ise anti-MuSK antikorlarını pozitif bulma olasılığı çok düşüktür.

Timomalı hastaların büyük bir bölümünde pozitif olan titin ve riyanodin reseptör antikoru timomasız yaşlı hastaların bir kısmında da pozitif olabilir. Ayrıca miyasteniklerde çeşitli dokulara karşı antikorlar (tiroid, gastrik parietal hücreler gibi) bulunabilir.

Ardışık sinir uyarım testleri ve tek lif elektromiyografisi

Sinire supramaksimal olarak uygulanan düşük frekanslı (2 Hz veya 3 Hz) ardışık uyarım ile birbirini izleyen bileşik kas aksiyon potansiyellerinin amplitüdünde tipik bir düşme (miyastenik dekrement) kaydedilir. Klasik olarak 9-10 kez üstüste yapılan stimülasyon sırasında dördüncü potansiyel amplitüdünde ilk potansiyel amplitüdüne göre % 10‘dan fazla olduğunda anlamlı olarak kabul edilen bu düşüşün MG’de belli birkaç patterni vardır (Ayrıca bakınız: Elektromiyografi). Amplitüd düşmesinin, ikinci potansiyelde, ender olarak da üçüncü potansiyelde ortaya çıkması gerekir. İkinci potansiyelde düştükten sonra amplitüd ya aynı kalır ya da dördüncü veya beşinci potansiyele kadar düşmeye devam eder. Artık beşinci potansiyelden sonra düşme beklenmez, hatta giderek amplitüd artabilir. Beşinci potansiyelden sonra da devam eden sürekli düşüş MG’de görülen bir pattern değildir.

Bu testi distal kaslarda yapmak daha kolaydır, ancak proksimal kaslar ve yüz kaslarında miyastenik dekrementi ortaya çıkarma olasılığı daha fazladır. En verimli seçim, güçsüzlüğün olduğu alanda bir kasın (örneğin, ekstremite güçsüzlüğü olanda m. abductor digiti minimi veya trapezius, bulber güçsüzlüğü olanda m. nasalis gibi) kullanılmasıdır. Ayrıntılı bir inceleme ile remisyonda olmayan ve çok hafif olmayan jeneralize MG’lilerin % 95 kadarında dekrement bulunabilir. Ardışık sinir uyarım testlerinde en büyük tehlike, artefakt olarak ortaya çıkan dekrementi gerçek dekrement sanmak ve yanlış olarak MG tanısı koymaktır. Bu tanı bir kez konulduğunda sonra değiştirmek zor olabilir. Bu bakımdan incelenecek kası çok iyi stabilize etmek, dekrementi bir değil birkaç kez elde ederek emin olmak ve dekrement paternine dikkat etmek çok önemlidir.

Tek lif EMG ile ‘jitter’ ölçümü ve blok aranması MG tanısında kullanılan bütün testlerin en duyarlı olanıdır. Hemen bütün miyasteniklerde artmış ‘jitter’ bulunur, hele güçsüz bir kasta ‘jitter’in normal bulunması MG tanısını neredeyse dışlar. Tek lif EMG, ardışık sinir uyarımı ile dekrement bulma olasılığının oldukça düşük olduğu oküler MG ve çok az bulguları olan hafif jeneralize olgularda özellikle çok yararlıdır. Tek lif EMG’nin duyarlılığı çok yüksek iken özgünlüğü ardışık sinir uyarımına göre daha düşüktür.

Tanıda en büyük sorun hiçbir antikor saptanmayan seronegatif oküler MG’li hastalardadır. Bu hastalarda bazen ptoz ve göz hareket bozukluğu AKE’a cevap vermez, EMG de yeterince kanıtlayıcı olmayabilir. Öykü MG’i kuvvetle düşündürüyorsa bu tanıdan kesinlikle vazgeçmemek gerekir. Başka olası tanılar elendikten sonra hala MG düşünülüyorsa kortikosteroid verilerek alınan cevap ile MG tanısını desteklemek mümkündür.

Timusun radyolojik incelemesi

Timusun radyolojik incelemesi MG tanısı konduktan sonra timoma olup olmadığını araştırmak üzere yapılır. Mediastenin bilgisayarlı tomografisi ile hemen tüm timomalar saptanır . Kontrast maddeyi, MG’li hastayı kötüleştirme olasılığını göz önüne alarak, özellikle bulber tutulumu olan hastalarda vermekten kaçınmak gerekir. Genellikle manyetik rezonans görüntülemesi yapılmasına gerek kalmaz.

Tablo 12. MG’de Tanı ve İncelemeler

Ayırıcı Tanı

Okülobulber yakınma ve bulguların birlikte olduğu durumlarda MG ile en çok karışabilecek olan beyinsapını tutan hastalıklardır (tümörler, vasküler ve demiyelinizan hastalıklar). Beyinsapı hastalıkları fluktuasyon olmaması, birinci motor nöron ve duyusal bulguların diğerlerine eşlik etmesi ile MG’den ayırt edilir.

Sadece ptoz olduğunda Horner sendromu ve blefarospazm akla gelir (Tablo 13). Horner sendromunda ptoz unilateral ve hafiftir, genellikle miyoz vardır. Blefarospazmda gözkapaklarında kasılma hissi olması tipiktir, bu kasılmayla birlikte gözler kısılır ve bazen bilateral olabilen ptotik bir görünüm verebilir .

Ptoza göz hareket bozukluğu eklendiğinde en çok nöromüsküler hastalıklar ile ayırıcı tanı gündeme gelir ve göz hareket bozukluğunun ön planda ya da geri planda olmasına göre farklı hastalıklar düşünülür. Göz hareket bozukluğunun geri planda olduğu miyopatilerden miyotonik distrofi, otozomal dominant geçiş, tipik klinik özellikleri ve EMG bulgularıyla kolayca ayırt edilir. Geç yaşlarda ortaya çıkan okülofarengeal müsküler distrofide genellikle sadece bilateral ptoz vardır, yutma güçlüğü başlangıçta görülmez, göz hareket bozukluğu ise geç dönemde ortaya çıkabilir. Otozomal dominant olması, MG’in klinik ve laboratuvar özelliklerinin bulunmaması ve kas biyopsisi ile tanı konur. Konjenital miyopatiler genellikle bebeklikte başlar, biyopsi tanı koydurucudur. Tüm bu miyopatilerde ptoz genellikle bilateral ve oldukça simetriktir. Miyastenide ptoz simetrik hale gelebilir ama öyküdeki asimetrik başlangıç dikkat çekicidir. Nöromüsküler hastalıklar dışında unutulmaması gereken bir ayırıcı tanı da Graves oftalmoparezisi ile yapılmalıdır.

Bilateral ptoza ek olarak gözler orta hattan çok az oynayacak derecede ağır ve bilateral göz hareket bozukluğu olan hastada ayırıcı tanıya konjenital miyastenik sendromlar (KMS) ve mitokondriyal hastalıklar (progresif eksternal oftalmopleji) girer. Bunlarda da ptoz bilateraldir. Bu hastalıklarda MG’in aksine çift görme yoktur veya KMS’larda olduğu gibi çok azdır. KMS’lar genellikle bebeklik döneminde başlar, MG ise ilk yıldan sonra başlar. Öykü ve mümkünse genetik incelemelerle tanı konulabilir. Mitokondriyal miyopatilerde kas biyopsisi ile kesin tanı konur. Nöropatiler de ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Akut dönemde Miller Fisher sendromu ve oküler bulguların nadir olarak ön planda olduğu Guillain-Barré sendromu akla gelmelidir. Kemik veter reflekslerinin kaybolması ve EMG bulguları bu hastalıkların tanısında yardımcı olur.

Oküler kaslara sınırlı olan MG, güçsüzlüğün belli bir patterne uymayışı ile izole kranyal sinir felçlerinden ayırdedilir. İzole üçüncü sinir parezisine görünürde tıpatıp uyan bir hastamızda (bir gözde ptoz ve içe-yukarı-aşağı bakış parezisi), pupillanın normal olması ve diğer gözde hafif bir ptoz olması ile MG’den şüphelenildi ve oküler MG tanısı konuldu . Pupillanın tutulmadığı diyabetik 3. sinir parezisi unilateral ve ağrılıdır.

Sadece bulber yakınma ve bulgular olduğunda düşünülmesi gereken bir hastalık motor nöron hastalığının bulber formudur. Motor nöron hastalığındaki anartriye kadar varabilen ve fluktuasyon göstermeyen, birinci ve ikinci motor nöronun birlikte tutulumu sonucu ortaya çıkan tipik konuşma şekli MG’in nazone konuşmasından çok farklıdır.

Sadece ekstremite güçsüzlüğü ile giden MG son derece nadirdir. Bu hastalarda klinik belirtiler müsküler distrofileri taklit edebilir. Kas hastalığı düşünülen her olguda fluktuasyon ve remisyona ait ipuçları yakalamaya çalışılmalı ve tedavi edilebilen bu hastalık gözden kaçırılmamalıdır.

Her akut yerleşen miyastenik tabloda botulizm akla gelmelidir. Bacaklarda güçsüzlüğün ön planda olduğu hastalarda Lambert Eaton miyastenik sendromu düşünülmelidir.

MG ile en sık karışan hastalık depresyondur. MG’li hastaların öyküsünden, birçoğunun yıllarca depresyon tanısıyla izlendiği anlaşılır. MG’li hastaların basit bir yorgunluktan yakınmadıkları, bunun gerçek bir güçsüzlük olduğu, sabah-akşam farkı gibi çok net özellikleri olduğu unutulmamalıdır.Tablo 13. Ptoz ve/veya Oftalmoparezi belirtileri olan Myastheniada Ayırıcı Tanı

Oftalmoparezisiz ptozun olduğu hastalıklar/sendromlar

Horner sendromu*

Blefarospazm

Konjenital ptoz

Ptozun ön planda, oftalmoparezinin geri planda olduğu hastalıklar/sendromlar

Nöromüsküler tablolar

Miyotonik distrofi

Okülofarengeal distrofi

Okülofarengodistal miyopati

Konjenital miyopati

Lambert-Eaton miyastenik sendromu

Diğer:

Graves oftalmopatisi

Ptozla birlikte belirgin oftalmoparezinin olduğu hastalıklar/sendromlar

Nöromüsküler tablolar

Konjenital miyastenik sendrom

Botulizm*

Mitokondriyal miyopati

Miller-Fisher sendromu*

Guillain-Barré sendromu*

Diğer

Diabetes mellitus

3. sinir parezisi*

İntrakranyal yer kaplayici lezyonlar (tümör, anevrizma)*

*Pupilla anormallikleri eşlik eder ya da edebilir.

Tedavi

AKE, immünsüpresif/immünmodülatör tedavi ve pozitif basınçlı solunum desteği, eskiden ağır mortalitesi olan MG’in prognozunu tamamen değiştirmiş, hastalara normal bir yaşam sürme şansını vermiştir. İlaçlardan AKE’lar semptomatik yarar sağlar, diğerlerinin ise hastalığın immünolojik kökenine yönelik olduklarından tedavi edici etkileri vardır.

Hastalığın fluktuasyon ve spontan remisyonlarla seyretmesi ve ağırlık derecesinin her hastada farklı olması tedavi sonuçlarını değerlendirmeyi güçleştirmektedir. Kontrollü klinik çalışmaların azlığı da göz önüne alınırsa, ilaçların hangi kombinasyon halinde ve hangi dozda kullanılacağı hakkında kesin formüller öne sürmenin mümkün olmadığı kolayca anlaşılır. Tedavinin doktora ve hastaya göre bazı değişiklikler göstermesi kaçınılmazdır.

Antikolinesterazlar

AKE, asetilkolinin yıkılmasını engelleyerek sinaptik aralıkta daha uzun süre kalmasını sağlar. Günlük tedavide en sık kullanılan piridostigmin bromid’in (Mestinon) 60 mg’lık oral formudur. Etkisi 15-30 dakikada başlar, 1-2 saatte maksimuma erişir ve 3-4 saat veya daha fazla sürer. Oral olarak kullanılabilen ve piridostigmin bromid’den çok az farkları olan diğer oral preparatlar Türkiye’de bulunmayan neostigmin bromid (Prostigmin) ve ambenonium kloriddir (Mytelase).

AKE dozunu ayarlamak oldukça güçtür. Hastaya AKE tedavisinden neler beklenildiğinin anlatılması ve hastayla çok yakın bir işbirliğinin sağlanması şarttır. AKE’ı belirtiler ortaya çıkmaya başladığı zaman almak gerekir. Beklenen, ilacı aldıktan 1-2 saat sonra belirtilerin azalması veya kaybolması, tekrar ilaç saati geldiğinde belirtilerin hafiften başlamış olmasıdır. Bazı hastalarda bir grup semptom kaybolurken başka bir grup hiç etkilenmeyebilir. Bu durumda hastaya hayati fonksiyonları etkileyecek semptomlara (bulber) dikkat etmesi öğretilmelidir. Hastalar göz bulgularına çok önem verdiklerinden sıklıkla göz düzelmiyorsa ilacın fazla işe yaramadığı fikrine varırlar. Hastaya şimdilik gözle ilgili yakınmalara aldırmamaları söylenmeli, bunların ergeç düzeleceğini anlatarak hasta rahatlatılmalıdır.

Başlangıçta günde 2-4 kez 60 mg’lık drajelerden (120-240 mg) verilir. Hastalığın ağırlığına göre 3 saatte bir 60 mg’a kadar (480 mg) vermek gerekebilir. Ağır hastalarda bu doz dikkatle arttırılabilir. Günde sekizden fazla alması gereken hastaları hastane şartlarında izlemek daha uygundur. Yüksek dozlarda aynen miyasteniye benzeyen kolinerjik bir tablo ortaya çıkabilir. Hastalığın ağır dönemlerinde AKE’ı olabildiğince 24 saat içine eşit aralıklarla yaymak gerekir. Hastalık kontrol altına alındığında sadece gündüz verilebilir ve aralıklar da daha serbest olarak ayarlanabilir. İmmunsüpresif başlanmışsa amaç, immünsüpresif ajan etkisini gösterdikçe AKE’ı azaltmak ve hasta remisyona girdiğinde kesmektir. Hasta bozulduğunda AKE’a yeniden başlanabilir. Görülüyor ki AKE dozunun hastalığın ağırlığına, günlük aktivite derecesine, kullanılan diğer ilaçlara bağlı olarak dinamik olarak değiştirilmesi gerekmektedir.

Anti-MuSK pozitif MG’li hastaların çoğunda piridostigmin işe yaramadığı gibi aşırı fasikülasyon ve hipersalivasyondan dolayı tolere edilmeyebilir. Bu hastalarda piridostigmin sürekli kullanımında işe yaramadığı halde test dozu verildiğinde ileri bir düzelme görülebilir. Bazı hastalarda piridostigminin yarayabileceğini de gözden kaçırmamalıdır.

Timektomi

Timomalı hastalarda mutlaka timomektomi yapılmalıdır. Timektomi, timomasız hastalarda da çok önemli bir yer tutar. Jeneralize MG’li genç hastada tedavinin temel basamaklarından biridir. Elli yaşın üzerindeki hastalarda ise karar, ameliyatın riskleri ve timektominin o yaştaki etkisi tartılarak verilmelidir. Pür oküler miyasteniklerde timektomi genellikle yapılmaz.

Timektominin yararı bilimsel olarak kanıtlanmış olmamasına rağmen çok sayıda miyasteni hastası gören hekimlerin genel kanısı timektominin çok işe yaradığı yönündedir. Timektomiden hastaların üçte iki kadarının yararlandığı, bunların içinden bir bölümünün ise remisyona girdiği düşünülmektedir. Bu yarar hemen ortaya çıkmamakta, ancak bir yıl, hatta birkaç yıl sonra kendini göstermektedir. Hastalığın erken dönemlerinde yapılan timektomiden yararlanma şansının daha yüksek olduğu düşünülmektedir. Anti-AChR pozitif ve seronegatif hastalarda timektominin yararlı olabileceği düşünülürken anti-MuSK pozitif hastalarda henüz net bir izlenim elde edilememiştir.

Timektomi hiçbir zaman acil yapılması gereken bir ameliyat değildir. Ameliyat, hastalar iyi duruma getirildikten sonra yapılır. Cerrahi yaklaşım klasik olarak transsternal veya transservikaldir. Daha yeni bir yöntem videotorakoskopik timektomidir. Bizde timoması olmayan hastalarda bu yöntem uygulanmaktadır, bu sayede timektominin morbiditesi çok azalmıştır.

Kortikosteroidler

Kortikosteroidler hastaların büyük çoğunluğunu tamamen düzeltir. Bu düzelme 4-6 hafta içinde görülür. Daha kısa zamanda düzelme ortaya çıkabildiği gibi düzelme süreci daha da uzayabilir. En çok prednizolon (PRD) kullanılır.

Hastaların bir bölümünde PRD başlanıldıktan bir hafta-10 gün sonra kas güçsüzlüğü geçici olarak artabilir. Özellikle bulber güçsüzlüğü olan hastada bu nedenle denge tümüyle bozulabilir ve solunum güçlüğü belirebilir. Bu bakımdan PRD’u düşük dozda başlayıp birkaç günde bir yükselterek istenilen düzeye çıkmak, özellikle ilaca hasta yatırılarak başlanmıyorsa, daha emniyetli bir yoldur. Hastanede yatan hastada, solunumun korunabileceği şartlar sağlanabiliyorsa, doğrudan yüksek doz başlanabilir. Bu yöntem istenen cevabın daha çabuk alınması bakımından avantajlıdır. Amaçlanan doz 1 mg/kg/gün civarındadır. Birçok hastada 0,75 mg/kg/gün gibi düşük bir doz ile istenen yanıt alınabilir. Pür oküler ya da hafif jeneralize miyasteniklerde daha da düşük dozlar yetebilir, hergün yerine günaşırı uygulama denenebilir.

PRD başlandıktan sonra hastada bariz bir iyileşme elde edilince ilaç dozu düşürülmeye başlanır. Yüksek dozları uzun süre sürdürmemeye çok dikkat etmelidir. Doz düşürme ilacı günaşırı vermeye yönelik olarak yapılır ve doz azaldıkça düşürme temposu da yavaşlatılır. PRD günaşırı 10-20 mg gibi bir idame dozunda sürekli olarak tutulur. PRD tümüyle kesilirse hastalık büyük bir olasılıkla alevleneceğinden ilacı ancak hastayla bu risk tartışıldıktan sonra, hastanın isteği doğrultusunda kesmek uygundur. Timektomi yapılmış genç hastalarda azaltıp kesmeye gayret etmek gerekir. PRD düşürülürken ya da kestikten sonra alevlenme olursa yeniden yüksekçe bir doza çıkarak vermek ve yeni bir immünsüpresif eklemeyi düşünmek gerekir.

Kortikosteroidlerin yan etkileri arasında kozmetik bozuklukların yanı sıra uygun tedaviyle kontrol altına alınabilen hipertansiyon, hiperglisemi ve hiperkolesterolemiyi sayabiliriz. En büyük problem ise, özellikle menopozdaki kadınlarda kalsiyum ve D vitamini tedavisine rağmen önlenmesi çok zor olan osteoporozun hızlanması ve buna bağlı fraktürlerdir. Katarakt oluşumu da sıkça rastlanan yan etkilerdendir.

Diğer immünsüpressif ilaçlar

Azathioprine, kortikosteroid alamayan hastalarda, kortikosteroid dozu düşürülürken alevlenme olduğunda, kortikosteroid dozu hızlıca düşürülmek istendiğinde tedaviye eklenebilir. Bazı durumlarda (özellikle yaşlılarda) azathioprine’e PRD ile eşzamanlı olarak ya da tek başına başlamanın avantajları olabilmektedir. Fertil dönemdeki hastalarda temkinli kullanılmalıdır. Doz 2-2.5 mg/kg/gün olarak hesaplanır. Etkisi geç (en az 3-6 ay sonra) çıktığından verildiği ilk aylarda yarar beklenmemelidir. Karaciğer ve lökositler üzerine toksik etki gösterebildiğinden karaciğer fonksiyon testleri ve kan sayımı ile izlemek gerekir. Alerjik reaksiyon gelişirse de ilaç kesilir.

Azathioprine’e göre daha az kullanılan cyclophosphamide ve cyclosporine-A, etkileri daha çabuk ortaya çıkan, ancak yan etkileri daha çok olan immünsüpresiflerdir. İlkinin lökopeni ve hemorajik sistit, ikincisinin ise hipertansiyon ve renal toksisite şeklinde olan bellibaşlı yan etkileri yakından izlenmelidir. Mycophenolate mofetil, azathioprine’i tolere edemeyen hastalarda sıklıkla kullanılmaya başlanmıştır. Günde 2 gram iki doza bölünerek verilir. Lökopeni yapabileceğinden kan sayımı ile izlenmelidir. Az sayıda olguda Rituximab ve metotreksat gibi ilaçlar da denenmektedir.

İntravenöz immünglobulin (IVIg) ve plazmaferez

Birinin diğerine üstünlüğü kanıtlanmış olmamakla birlikte, IVIg’in etkili olmayıp plazmaferezin etkili olduğu olgular bildirilmiştir. Diğer taraftan plazmaferezin yan etkileri (infeksiyon, hipovolemi) IVIg’e göre daha çoktur. Hastane şartlarına ve edinilmiş tecrübeye göre seçim yapılır. Bunlar, ani bozulmalarda kısa süreli olarak ya da diğer immünsüpresiflerle iyi kontrol altına alınamayan durumlarda uzun süreli olarak kullanılabilen tedavi şekilleridir. Birkaç gün içinde başlayan olumlu etki birkaç haftada sona ereceğinden, bunların tek başına kullanılması söz konusu değildir. Mutlaka başka bir immünsüpresife ek olarak ya da timektomiye hazırlık amacıyla kullanılırlar.

MG’de Tedavi Şemaları

Erken başlangıçlı jeneralize MG

Piridostigmin ile MG kısmen de olsa kontrol altına alındıktan sonra hastanın durumunun timektomiye uygun olup olmadığı değerlendirilir. Hastalık hafifse sadece piridostigmin ya da ya da IVIg veya plazmaferez eklenerek timektomi yapılır. Ağır durumlarda timektomi öncesi kortikosteroid başlamak gerekebilir. Timektomi optimal durumda yapılır. İmmunsüpresif ilaçlar daha önce başlanmışsa ameliyat döneminde immünsupresif tedavide büyük değişiklikler yapmamak gerekir, ameliyattan sonra da en az bir süre ilaçları sürdürmek uygun olur. Timektomidan önce veya sonra kortikosteroid başlanmış olan genç hastalarda, kortikosteroidler düşürülürken hastalık alevlenmiyorsa ilaçları zaman içinde tamamen kesmek, aksi durumda yani sık alevlenmeler oluyorsa ek bir immünsüpresif vermek düşünülebilir. Timektominin etkisi bir yıldan önce ortaya çıkmayabileceğinden yeni bir immünsüpresif başlamakta acele etmemek yerinde olur. Bazen ayda bir verilen IVIg tedavisiyle zaman kazanılabilir. MG puberte öncesi başlamışsa timektomi ve mümkünse kortikosteroidlerden puberte sonrasına kadar uzak durmak iyi olur. IVIg ve plazmaferez işe yarar.

Geç başlangıçlı MG

Önce yeterli dozda piridostigmin verilerek hastalık kısmen kontrol altına alınır. Bu yaş grubunda, özellikle 50-55 yaşın üzerinde, timoma yoksa, timektominin etkisi tartışmalıdır. Timektomi yapılmayacakse hastaları sadece piridostigmin ile idare etmeye çalışmak risklidir, bu durumda kortikosteroidler başlamak gerekir. Gerektiğinde ek olarak IVIg veya plazmaferezden yararlanılabilir. Kortikosteroidlere azathioprine eklenmesi iyi sonuçlar verir. Hastanın MG ağırlık derecesi azathioprine’in geç yanıtını beklemeye uygunsa tek başına azathioprine başlamak da bir yoldur. Yukarıda anlatıldığı şekilde ilaçlar yıllar içinde düşük bir seviyeye indirilir ve o seviyelerde süresiz tutulur. Hastanın yaşı ve bu yaşlarda miyastenik krizin daha yüksek olan mortalitesi düşünülürse ilaçları tamamen kesmek doğru olmayabilir.

Anti-MuSK pozitif MG

Buradaki önemli farklılıklar, AKE’ların işe yaramayabileceği ve timektominin tartışmalı olduğudur. Biz şimdilik genç hastalarda timektomi yapmayı sürdürmekteyiz. Kortikosteroidler ile hastaların hemen hepsi düzelir, ancak bu düzelme yüksek doz kortikosteroidlerlerin olağandan daha uzun bir zaman kullanımını gerektirebilir. Ek immünsüpresif gerekliliği daha çabuk gündeme gelebilir. IVIg veya plazmaferez de bu hastalarda daha fazla kullanılır. IVIg fazla işe yaramayıp plazmaferezin daha iyi geldiği hastalar vardır. Bazı hastalarda dilde atrofi geliştiğinde nazone konuşma tüm tedavi seçenekleri kullanıldığı halde kalıcı olabilir.

Oküler MG

Belirtiler hayati tehlike oluşturmasa da birçok hasta sadece AKE ile günlük faaliyetlerini rahat sürdüremezler ve immünsüpresif kullanmak zorunda kalırlar. Tipik olarak düşük doz ve günaşırı verilen PRD’dan (günaşırı 20-30 mg gibi) yararlanırlar. PRD’a ek veya tek başına düşük doz azathioprine’in de yeterince etkili olabildiği bildirilmiştir, özellikle yaşlı hastalarda denenebilir. Timektomi genellikle yapılmaz.

Timoma

Timektomi mutlaka yapılmalıdır. MG belirtileri, timektomi yapılmasından etkilenmeyebilir. Tümör çoğunlukla kapsüllü ve selim niteliktedir. Ancak bir bölümü de habis özellikler taşır ve çevre dokuya invazyon yapar. Bu durumlarda ek radyoterapi ve gerektiğinde kemoterapi uygulanır. Uzak metastazlar çok nadirdir. Timomalar tekrarlayabileceğinden muntazam aralıklarla radyolojik kontrolün yapılması gerekir.

Gebelikte MG

Genç kadınlara gebe kalmadan önce miyasteninin kontrol altına alınması ve ilaçların mümkün olabildiğince düşük bir seviyeye getirilmesi gerektiği anlatılır. Gebelik sırasında AKE ihtiyacı değişebilir ve ayarlanması gerekir. Hasta kortikosteroid alıyorsa aynen sürdürülür. Biz gebelik sırasında azathioprine vermiyoruz, zararı olmadığını savunanların yanında kesin bilgilerin olmadığını vurgulayanlar da bulunmaktadır. Doğum normal yolla yapılabilir, anestezi gerekiyorsa epidural anestezi tercih edilir. Loğusa döneminde dikkatli olmak gerekir.

Miyastenik kriz

Gelişen solunum güçlüğü mekanik ventilasyon kullanmayı gerektiren düzeye vardığında miyastenik krizden söz edilir. Özellikle ağır bulber tutulumu olan hastalarda her an beklenilmesi ve acil müdahale edilmesi gereken bir durumdur. Konuşma, yutma ve çiğnemesi çok iyi olan bir hastada solunum güçlüğü gelişirse bunun miyasteniye bağlı olmadığını, başka bir sebep aramak gerektiğini düşünmek daha doğrudur.

Solunum güçlüğü gelişmeye başlayan hasta genellikle piridostigmin dozunu artırarak iyileşmeye çalışır. Bazen piridostigmin o kadar çok alınır ki miyastenik yerine kolinerjik semptomlar ön plana çıkar ve kolinerjik kriz söz konusu olabilir. İşin zor tarafı, fazla asetilkolinin çizgili kas üzerindeki etkisinin (nikotinik etki) miyasteniye benzer bir tablo yaratmasındadır. Asetilkolinin çizgili kas dışı etkileri (müskarinik etkiler – mide bulantısı, barsak hareketlerinin artması, terleme, hipersalivasyon) ile nikotinik etkiler birlikte gitmediğinden müskarinik etkilerin olması ya da olmaması da ayırıcı tanıda yararlı değildir. Solunum güçlüğü içindeki hastada miyastenik ve kolinerjik krizleri birbirinden ayırmak neredeyse olanaksız olduğundan yapılacak en doğru davranış hastanın solunumunu güvenceye almak ve mekanik ventilasyonun yapılabileceği şartları sağlamaktır. Yine de miyastenik krizin kolinerjikten çok daha sık olduğunu bilmekte yarar vardır; hasta az piridostigmin kullanmaktaysa reanimasyon şartları sağlanana kadar piridostigmin verilmelidir.

Tablo 14 . Miyastenide Kullanılabilecek Tedavi Şemaları

ERKEN BAŞLANGIÇLI JENERALİZE MG (sırayla)

1. Uygun dozda AKE

2. Gerekirse IVIg veya plazmaferez

3. Gerekirse kortikosteroid

4. Optimal durumda timektomi

5. Timektomi sonrasında olabildiğince (en az bir yıl) beklemeye çalışılır, gerektiğinde aylık IVIg verilir ve çok gerekirse kortikosteroid başlanır

6. Kortikosteroid timektomiden önce veya sonra başlanmışsa zaman içinde yavaşça doz düşürülür ve hastanın durumuna göre düşük bir dozda sürekli tutulur veya kesilir

7. Kortikosteroidler düşük doza düşürülemiyorsa azathioprine eklenir

8. AKElar daima ihtiyaca göre verilir, hasta düzeldikçe azaltılır ve kesilir

GEÇ BAŞLANGIÇLI JENERALİZE MG’DE FARKLAR

*Timoma varsa timektomi mutlaka yapılır, yoksa birçok merkezde timektomi endikasyonu konmaz (özellikle >50 yaş)

*Timektomi yapılmayacaksa ve kortikosteroid başlanıyorsa azathioprine daha çabuk eklenebilir, hatta ağır olmayan olgularda azathioprine’i tek başına vermek düşünülür

*Kortikosteroid düşük bir doza getirip sürdürülür, kesilmesi planlanmaz

OKÜLER MG’DE FARKLAR

*Timektomi genellikle düşünülmez

* Kortikosteroidleri günaşırı ve düşük dozda vermek genellikle yeterlidir

Özel Durumlar

Neonatal miyasteni

Miyastenik annelerin % 10-15’inin çocuğunda doğumdan sonraki 3 gün içinde miyastenik semptomlar görülür. Belirtiler annedeki antikorların pasif olarak çocuğa geçmesine bağlıdır. Belirtiler 2-3 haftada kaybolur, ancak bu süre içinde AKE ile tedavi gerekebilir.

MG ve diğer otoimmün hastalıklar

MG ile birlikte olabilen otoimmün hastalıkların başında tiroid hastalıkları gelir. Tiroid hastalıklarının tedavisi miyasteniyi olumlu yönde etkileyebilir. Romatoid artrit, psoriasis, pernisiyöz anemi ve otoimmün aplastik anemi gibi hastalıklar da MG’e eşlik edebilir.

MG’de ilaç kullanımı (Tablo 15)

Nöromüsküler kavşağı etkileyen birçok ilaç miyastenik hastanın durumunu bozabilir, hatta MG’in ortaya çıkmasına neden olabilir. MG iyi kontrol altındayken kötü etkilenme olasılığı görece olarak azdır. Bunların arasında en çok dikkat edilmesi gereken ilaçlar antibiyotiklerdir. Aminoglikozid grubu, telitromisin, linkomisin ve sulfametoksazol + trimetoprim gibi antibiyotikler miyasteniklere verilmemelidir, mutlaka verilmesi gerekirse ciddi kötüleşme ve mekanik ventilasyon olasılığı göz önünde tutulmalıdır. Antiaritmikler (procainamide, kinidin) ve b-adrenerjik blokerler miyasteniyi bozabilir. Depolarizan ilaçlar (süksinilkolin) dikkatle kullanılmalıdır. Magnezyum ve BT yaparken kullanılan iyotlu kontrast madde güçsüzlüğü artırabilir. D-penisilamin MG ortaya çıkarabilir.

Bu hastalarda, ilaçlar miyasteniyi bozacak korkusuyla, MG dışı hastalıkların yetersiz tedavi edilmesi de ciddi bir sorun yaratır. Bu bakımdan miyastenik belirtileri artırmayan ilaçları bilmek büyük önem taşır. Daha rahat kullanılabilecek ilaçlar arasında sefalosporin ve penisilin grubu antibiyotikleri, SSRI grubu antidepresanları, alprazolam, asetilsalisilik asit ve parasetamolu sayabiliriz. Ancak sakınılacak ilaç listesinde yer almasa bile her yeni ilaç kullanımı sırasında hastayı yakından izlemek, gerektiğinde ilacı kesmek gerekir. İlaç konusunda MG için yapılacak uyarılar aşağıda anlatılacak olan Lambert Eaton miyastenik sendromu için de geçerlidir.

Tablo15. Miyastenide İlaç Kullanımı

terminallerindeki voltaja bağımlı kalsiyum kanallarının hedef alındığı otoimmün kökenli bir hastalıktır. Ender rastlanan bir hastalık olan LEMS daha çok 40 yaşın üzerinde başlarsa da çocuklarda bile görüldüğü bildirilmiştir. Eskiden erkeklerde daha sık bilinirken artık kadınlarda ve erkeklerde eşit olarak görülmektedir.

Klinik olarak, kas güçsüzlüğü, azalmış kemik veter refleksleri ve otonomik fonksiyon bozukluğu görülür. Hastalık genellikle bacaklarda subakut olarak gelişen güçsüzlük ile başlar. Bu güçsüzlüğün muayene ile ortaya çıkarılabilen bir özelliği vardır: Kasın ilk kontraksiyonu zayıfken hareket tekrarlandıkça ikinci kontraksiyondan itibaren kas geçici olarak kuvvetlenir (fasilitasyon), sonra yine zayıflar. Nörolojik muayenede hafif güçsüzlüğü olan bir hastanın bu güçsüzlükten beklenmeyecek ölçüde ağır yürüme güçlüğü olduğu dikkati çeker. Güçsüz kas, ağrılı ve hassas olabilir. Kollardaki güçsüzlük daha hafiftir. Ekstremitelerdeki güçsüzlüğe ptoz ve çift görme gibi oküler bulgular, yutma-konuşma-çiğneme güçlüğü gibi bulber belirtiler eklenebilir, ancak bunlar MG’in aksine çoğu zaman geri plandadır. Hastalığın bellibaşlı otonomik belirtileri ağız kuruluğu ve impotansdır.

LEMS antikorlar aracılığıyla oluşan otoimmün bir hastalıktır. Voltaja bağlı kalsiyum kanallarına (VGCC) karşı antikorlar (en çok P/Q tipi) LEMS’li hastaların % 90’ında gösterilebilir. VGCC, motor ve otonomik sinir terminallerinde ACh’in presinaptik membrana füzyonunu ve salınımını sağlar. İşte bu kanalların otoimmün saldırı sonucu azalması ACh salgılanmasının azalmasına neden olur.

Hastaların yarısından fazlasında kanser saptanır, bunların da büyük çoğunluğu küçük hücreli akciğer kanseridir. Nöroektodermal kökenli bu tümörde bol miktarda VGCC bulunur. Kanserle ilişkili olan ve olmayan LEMS klinik olarak birbirinden farklı değildir, ancak kanserle ilişkili olanda belirtilerin daha hızlı ilerlediğini gösteren çalışmalar vardır. Kanser olmayan hastalarda başka otoimmün hastalıklar ya da otoantikorlar bulunabilir.

Tanıda en yararlı laboratuvar incelemesi EMG’dir. İstirahat halinde bileşik kas aksiyon potansiyellerinin (BKAP) amplitüdü düşüktür. Kasın yüksek frekanslı ardışık sinir uyarımından sonra elde edilen BKAP amplitüdünün istirahat halindekinin iki veya daha fazla katı olduğu görülür (fasilitasyon).

Yüksek frekanslı ardışık sinir uyarımı kalsiyumun sinir terminali dışına çıkmasını önler ve daha çok ACh salgılanmasını sağlayarak nöromüsküler geçişi düzeltir. Elektrofizyolojik (ve klinik) olarak gözlenen fasilitasyon bu şekilde açıklanır. Yüksek frekans vermek yerine yerine kasa 10 saniye istemli kontraksiyon (15-20 Hz’e tekabül eder) yaptırmak tercih edilir. Düşük frekanslı ardışık sinir uyarımı ile ise MG’de olduğu gibi dekrement görülür, ancak dekrement patterni MG’den bazı farklılıklar gösterebilir (Ayrıca bakınız: Elektromiyografi). Tek lif EMG ile de nöromüsküler kavşakta iletimin bozulmuş olduğu saptanabilir. Ancak MG ile LEMS ayırımı motor ileti incelemeleri ve ardışık sinir uyarımı ile yapılabilirken tek lif EMG ile bu ayırım pratik olarak yapılamaz.

Presinaptik bir patolojiyi düşündüren bu elektrofizyolojik bulgular klinik ile birleştirilerek tanı konur. Hastaların çoğunda serumda anti-VGCC antikorları gösterilebilir. Kanserli hastalarda antikor bulma olasılığı daha yüksektir. Tanı konduktan sonra dikkatle akciğer kanseri ve diğer kanserler yönünden araştırma yapmak gerekir. Tümör LEMS tanısı ile aynı zamanda saptanmayabilir, özellikle ilk yıl içinde olmak üzere beş yıla kadar ortaya çıkma olasılığı vardır. Bu bakımdan hastaya belli aralarla toraks bilgisayarlı tomografisi yapmak gerekir.

Ayırıcı tanıda ekstremitelerde subakut güçsüzlük ile başlayan polimiyozit gibi hastalıklar, okülobulber belirtiler de eklendiği zaman MG düşünülmelidir. Yine presinaptik bir patoloji sonucu ortaya çıkan botulizmin kliniği ise çok farklıdır.

Tümörün tedavisi LEMS bulgularının da gerilemesine neden olabilir. Hastalar bir potasyum kanal inhibitörü olan 3,4 diaminopyridine’den çok yararlanırlar. Bu ilaç tek başına veya piridostigmin ile kombine edilerek kullanılabilir. Guanidin hidroklorid yan etkileri bakımından tercih edilmez. Birçok hastada ancak immünolojik tedavinin eklenmesi ile hastalık kontrol altına alınabilir. İmmunolojik tedavide MG’de anlatıldığı gibi kortikosteroidler ve/veya azathioprine, kısa vadede yarar için de plazmaferez ya da IVIg kullanılır.

Botulizm

Anaerobik bir bakteri olan Clostridium botulinum toksini ile oluşan bir hastalıktır. (Ayrıca bakınız: Sinir Sistemi İnfeksiyonları)Toksin motor ve otonomik sinir terminallerinden ACh’in salınımını engelleyerek presinaptik bir patoloji yaratır. Evde yapılmış konserve başta olmak üzere toksin içeren gıdaların yenmesiyle, nadiren de yarada toksin üremesiyle oluşur.

Belirtiler, kontamine gıdanın yenmesinden 12-36 saat sonra bulanık görme, ptoz ve diplopi ile başlar. Bu sırada hastalarda mide bulantısı ve kusma da vardır. Üç-dört gün içinde bulber ve ekstremite kaslarında güçsüzlük eklenir. Ağız kuruluğu, kabızlık, idrar retansiyonu, midriazis ve pupilla cevapsızlığı gibi otonomik belirti – bulgular dikkati çeker. Ağır mortalitesi olan bu hastalıkta genellikle çok kısa zaman içinde solunum yetmezliği belirir ve mekanik ventilasyon yapmak gerekir.

Miyastenik tablonun akut yerleşmesi, mide bulantısı, kusmanın olması, otonomik belirtilerin eşlik etmesi, evde yapılmış konserve yeme öyküsü, birden çok kişide benzer belirtilerin görülmesi ve EMG bulguları ile tanı konur. EMG, presinaptik nöromüsküler hastalıklarda görülenlerle (LEMS için anlatılanlarla bakınız) uyumludur.

Çok erken verilen antitoksin yararlı olur, ancak tedavinin esası mekanik ventilasyonun sağlanmasıdır. Düzelme çok yavaştır, birkaç ay sürebilir.

Konjenital Miyastenik Sendromlar

Konjenital miyastenik sendromlar (KMS’lar), nöromüsküler kavşağın herediter bir grup hastalığıdır. KMS’lar immünolojik olmadığından serumda antikor bulunmaz ve immünolojik tedaviye yanıt yoktur. Bu hastalıklar genellikle ilk yaş içinde oküler, bulber ve ekstremite kaslarında güçsüzlük ile kendini gösterir. Nadiren daha geç yaşlarda başladığında tanı koymak zorlaşır. Ardışık sinir uyarımı ve tek lif EMG bulguları MG’de görülenlere benzer. Tedavide piridostigmin önemli bir yer tutar, ancak piridostigmin ile kötüleşen KMS tipleri olduğunu bilmek gerekir.

KMS, presinaptik, sinaptik veya postsinaptik bir patolojiye bağlı olabilir (Tablo 16). Klinik olarak çoğu zaman mümkün olmayan bu ayırım, dünyada çok az merkezde gerçekleştirilebilen morfolojik incelemeler ve artık bunların yerini alan genetik testlerle yapılabilir hale gelmiştir.

Tablo 16: Konjenital Miyastenik Sendromlar (çok nadir olanlar listeye alınmamıştır)

Postsinaptik

AChR eksikliği

Kinetik anormallikler (yavaş kanal, hızlı kanal)

Rapsin eksikliği

DOK7 eksikliği

Sinaptik

Son plak AChE eksikliği

Presinaptik

Kolin asetiltransferaz eksikliği

Defektin en sık postsinaptik olduğu ve mutasyonların çoğunun da AChR geni ε subünitesinde yoğunlaştığı gösterilmiştir. KMS’lar arasında en sık görülen AChR eksikliği bebeklikte başlar, ön planda oftalmoparezi ile seyreder ve iyi prognozludur. Genellikle ilk 3 ay içinde çocuğun kısık sesle ağladığı ve iyi ememediği dikkati çeker, daha sonra ptoz farkedilir. Zaman içinde bulber belirtiler geriler ve göz belirtileriyle kol ve bacaklardaki yorgunluk süregelir. Nörolojik muayenede bilateral ptoz olduğu ve gözlerin çok az hareket ettiği, neredeyse orta hatta fikse olduğu görülür. Bu göz hareket bozukluğu kronik ve büyük ölçüde simetrik olduğundan çift görme yok denecek kadar azdır. Belirtiler gün içinde fluktuasyon gösterir ve antikolinesterazlara kısmen de olsa yanıt verir.

Farklı tedavisi olan iki KMS tipinden sözetmekte yarar vardır: AChE eksikliği ve AChR’ünün uzun süre açık kalmasına bağlı yavaş kanal KMS. Bu iki tipi birbirinden ayırmak zordur. Her ikisinde de diğer belirtilere ek olarak kol ve elin ekstansor kaslarında güçsüzlük ve atrofi gelişebilir. Her ikisinde de solunumla ilgili problemler ön planda olabilir. EMG bulguları da benzer: Motor ileti incelemelerinde tekrarlayan bileşik kas aksiyon potansiyelleri (BKAP) dikkati çeker, yani normal BKAP’ı izleyen daha düşük ampitüdlü BKAPlar görülür. Her KMS olgusunda bu tanıları kaçırmamak için tekrarlayan BKAPların aranması önemlidir. Bu iki tip KMS piridostigmine yanıt vermez, hatta piridostigminle kötüleşebilir. AChE eksikliğinde efedrin veya albuterol, yavaş kanal KMS’de ise kinidin ve fluoxetine yararlı olabilir. Gerektiğinde BiPAP ile solunumun düzeltilmesi de çok önemlidir.

Son zamanlarda, rapsyn ve DOK7 eksikliğinin neden olduğu KMS’ların da bu sendromlar arasında önemli bir yer tuttuğu anlaşılmıştır. DOK7 eksikliği olan hastalar da efedrinden yararlanabilirler.

Miyastenik yakınmalar çok silik olduğu halde aniden solunum krizine girildiği ‘epizodik apne’ adı verilen tablonun kolin asetiltransferaz enzimi eksikliğine bağlı olduğu anlaşılmıştır. Bu hastalarda profilaktik olarak antikolinesterazlar verilmeli ve hastalar çok yakından izlenmelidir.

Prof.Dr.Piraye OFLAZER
Prof.Dr.Feza DEYMEER
15. 11. 2009
İstanbul Üniversitesi, Nöroloji Anabilim Dalı
Nöromüsküler Hastalıklar Bölümü