E-Posta Gönder info@kasder.org.tr
iletişime geç +90 212 663 86 86
BAĞIŞ YAP

Kromozal Bozukluklar ve Genetik Danışma

İNSAN GENOMUNUN ANATOMİSİ

Genetik hastalıkları anlamak ve incelemek için genin yapısını bilmek gerekir. İnsan genomunda 3 000 000 000 DNA baz çifti vardır. Bu DNA bazların dizilimi ile genler ve insanın gelişimini belirleyen fonksiyonel ve yapısal elementlerin oluşumu belirlenir.

İnsanda toplam 30-35 000 kadar gen vardır. Her genin kodlanma uzunluğunun ortalama 1 400 baz olduğu dikkate alınırsa genomun sadece %1.5’unun kodlanma için ayrıldığı görülür. Solucan ve sineklerde bile bunun yarısı kadar gen vardır. Ancak insanlarda aynı gen içinde farklı eksonların kullanımı sonucu 30 000’den fazla farklı protein yapımı gerçekleşir. Bu proteinlerin değişik yollarla modifiye edilmesi (glikozilasyon = şeker molekülü eklenmesi) sonucu farklı protein yapısı yüzlerce kat artış gösterir.

DNA, KROMOZOMLAR ve GENLER

Genetik bilginin tamamı hücresel DNA içindedir. DNA, birbirine hidrojen bağlarla bağlı çift sarmallı heliks yapısındadır. DNA yapısında 4 çeşit baz vardır:

A: Adenine

G: Guanine

C: Cytosine

T: Thymine

Baz çifti olarak 2 çeşit baz çifti vardır:

A-T: Adenine-Thymine

G-C: Guanine-Cytosine

İki nükleotidin oluşturduğu çift sarmallı DNA yapısına baz çifti (bp) denir.

Heliksin her bir dönüşü 3.4 nm boyunca bir gerçekleşir. Bu uzunluk boyunca 10 adet baz çifti (bp) yer alır. Heliksin dış kenarını şeker-fosfat kuşağı oluşturur. Nükleotidler birbiri ile non-kovalen hidrojen bağları ile birbirine bağlanır. Adenine ve thymine arasında 2 adet hidrojen bağı varken Guanine ile Cytosine arasında 3 adet hidrojen bağı vardır

DNA, üzerinde taşıdığı bilgiyi mRNA’ya baz çiftlerinin sırası ile oluşan kod sistemi ile nakleder. mRNA’da adenine karşılığı thymine değil Uracil (U) olmaktadır. mRNA’da thymine yer almaz.

Ribozomlar protein sentezi sırasında mRNA üzerindeki bilgiyi bir seferinde üç nükleotidi (kodon = triplet) birden okuyarak gerçekleştirir. Her bir üç nükleotid yani her bir kodon bir aminoasidi ifade eder. Okuma yönü 5′ den 3′ yönüne doğrudur. Proteini kodlayan dizilimin başında ve sonunda okumanın nerede başlayacağını ve nerede biteceğini ifade eden kodonlar vardır. Bunlara başlangıç (AUG) ve bitiş (UGA) kodonları adı verilir.

Üçlü nükleotid olasılığı 43’dür. 64 değişik tipte üçlü nükleotid yani kodon vardır. Üç kodon herhangi bir aminoasidi kodlamaz. Bunlar polipeptid zincirinin bitişini ifade eder. Geri kalan 61 kodon 20 değişik aminoasidi kodlar. Bu durumda bir aminoasit birden fazla kodonla ifade edildiğini gösterir.

Ribozomlarda okuma sonucunda tRNA oluşur. tRNA üzerinde oluşan üçlü nükleotidlere anti-kodon adı verilir.

DNA üzerindeki kodlama bölgelerine gen adı verilir. Gen içinde bulunan DNA’nın tamamı proteini kodlamaz. Gen içinde proteini kodlayan bölgelere ekson, eksonlar arasında kalan ve protein kodlamasında yer almayan bölgelere de intron, ve başında (5′) ve sonunda (3′) bulunanlara da düzenleyici bölgeler adı verilir. Bir gen içinde birden fazla protein kodlanabilir.

GENETİK HASTALIKLARININ SINIFLANDIRILMASI

İki grup altında toplanır:

  1. Kromozomal bozukluklar
  2. Mutasyonlar

 

KROMOZOMAL HASTALIKLAR

Spontan düşüklerin yaklaşık yarısında kromozomal bozukluklar vardır. Kromozomal bozukluğu bulunan fötüslerin çoğu terme kadar ulaşmaz. Yaklaşık 1000 canlı doğumda 9 bebekte kromozomal bozukluk bulunur.

 

Kromozomal bozukluklar iki grup altında incelenir:

  1. Kromozom sayısını ilgilendiren sorunlar
    1. Euploidi
    2. Aneuploidi
    3. Miksoploidi
      1. Mosaizim (mosaicism)
      2. Şimerizim (chimerism)
  2. Yapısal kromozomal bozukluklar
    1. Delesyonlar
    2. Ring kromozomlar
    3. İnversiyonlar
    4. Translokasyonlar
    5. İzokromozomlar
    6. Duplikasyonlar
    7. Disentrik kromozomlar

 

KROMOZOM SAYISINI İLGİLENDİREN SORUNLAR

Kromozom sayısını ilgilendiren sorunlar iki ana grup altında incelenir:

  1. Euploidi
  2. Aneuploidi
  3. Miksoploidi
    1. Mosaizim (mosaicism)
    2. Şimerizim (chimerism)

EUPLOİDİ: Normal bir hücrede 23 çift kromozom vardır. 23 adet kromozomun katlarının bulunması durumu euploidi olarak adlandırılır. 23 adet kromozoma (n) haploid, bunun iki katına diploid (2n: 46), üç katına triploid (3n: 69), dört katına tetraploid (4n: 92) adı verilir. Normal hücreler diploid yapısındadır. 2n katından daha fazla kromozomun bulunması durumuna genel olarak poliploid adı verilir.

Triploidi (69,XXX), bir ovumun iki ayrı sperm ile fertilize edilmesi sonucu oluşurken tetraploidi (92, XXXX) durumu bir hücrede bölünme olmaksızın nükleer bölünme sonucu ortaya çıkar.

Triploidi vakalarının hemen hemen tamamı düşükle sonuçlanır. Çok az bir kısmı terme kadar ulaşsa bile doğumdan hemen sonra kaybedilirler.

Poliploidili vakaların yaşam şansı olmadığından diğer tür poliploidi vakaların hepsi düşük ile kaybedilirler.

ANEUPLOİDİ: Vücutta çekirdeksiz kırmızı küreler ve gametler (sperm ve ovum) dışında tüm hücrelerde 46 kromozom mevcuttur. Bunlar 23 çift kromozomdan oluşmaktadır. Çift kromozomu oluşturan 2 kromozomun bir tanesi anneden bir tanesi babadan gelir. 22 çiftini otozom veya somatik kromozomlar oluştururken bir çiftini sex kromozomları oluşturur. Otozom kromozomlar büyükten küçüğe doğru 1’den 22’ye kadar numaralandırılırlar.

Normal bir hücrede olması gereken kromozom sayısından, “n” katı kadar olmaksızın, daha az veya fazla kromozom bulunması durumuna aneuploidi adı verilir.

Anne yaşı burada önemlidir. Annenin doğum yaptığı yaş yükseldikçe aneuploidili bebek doğurma riski artış gösterir.

Bir veya daha fazla kromozomun kazanılması veya kaybı genellikle erken gebelik döneminde fötüsün kaybı ile sonuçlanır.

  1. Tek bir kromozomun fazlalığı: Tek bir kromozomun fazlalığı belirgin klinik sendromlara yol açar. Bu durumlara trizomi adı verilir.
    1. Somatik kromozom fazlalığı: En sık rastlananı Trizomi 21 (Down Sendromu: 47, XX, +21 veya 47, XY, +21)’dir. Burada otozom kromozomlardan birinde fazlalık vardır.
    2. Sex kromozomu fazlalığı: Sex kromozomlarından birinde fazlalık olduğunda 47, XYY veya 47, XXY veya 47, XXX şeklinde oluşur.

Somatik kromozomlardaki artış belirgin derecede klinik sendromlara neden olurken sex kromozomlarındaki artış genellikle daha hafif klinik sendromlara yol açar.

  1. Tek bir kromozomun yokluğu: Tek bir kromozomun kaybı ile oluşan kromozomal bozukluklara monozomi adı verilir.
    1. Somatik kromozom eksikliği: Belirgin klinik tabloya neden olmaz.
    2. Sex kromozomunu eksikliği: Sex kromozomlarının kaybı sonucu oluşan monozomi tabloları daha belirgin klinik sendromlara neden olur. X veya Y kromozomun kaybı sonucu Turner Sendromu (45, X0) ortaya çıkar.

Non-disjunction: Hücre bölünmesi sırasında homolog kromozomların veya sister kromatidlerin ayrılamaması veya migrasyona uğrayamaması sonucu monozomik ve trizomik durumların ortaya çıkmasına neden olan durumu ifade eder.

MİKSOPLOİDİ: İki tür şeklinde karşımıza çıkar.

  • Mosaizm: Genetik olarak farklı iki veya daha fazla hücre grubunun bulunduğu bir durumdur.
  • Şimerizm: Çok nadir rastlanır. İki zigotun füzyonu veya iki zigot arasında hücre değişimi sonucu oluşur.

 

DOWN SENDROMU

Down Sendromunda sitogenetik

Down sendromu sitogenetik olarak 3 tiptedir.

  1. Regüler tip: Mayoz bölünme sırasında oluşan disjuction problemine bağlı olarak gelişir.

Hem anne hem de babada oluşan mayoz bölünme hatası olabilirse de en sık anne tarafındaki mayoz bölünme hatası sonucu oluştuğundan ve bu hatalı bölünmenin yaşla birlikte artış göstermesi nedeni ile anne yaşına bağımlı tip olarak da bilinir. Anne yaşının artması ile birlikte görülme olasılığı artar.

Annedeki I. mayozdeki bölünme hatası II. mayozdeki bölünme hatasından 3 kat daha sık oluşur.

Babadaki mayoz bölünme hatalarının büyük bir çoğunluğu II. bölünme evresine aittir.

47, XY, +21 veya 47, XX, +21 olarak ifade edilir.

Tüm Down sendromlarının %94’ünü oluşturur.

2.Translokasyon tip: 21. kromozom ile diğer kromozomlar arasında gelişen translokasyonlar sonucu ortaya çıkar. 21. kromozom en sık D grubu (13, 14, 15. kromozomlar) ve G grubu (21, 22. kromozomlar) kromozomları ile transloke olur.

Translokasyonlu Down sendromlu hastalarda toplam kromozom sayısı 46 olmasına rağmen total kromozom kitlesi 47 gibidir.

46, XY, t(13;21) ; 46, XX, t(13;21)

46, XY, t(14;21) ; 46, XX, t(14;21)

46, XY, t(15;21) ; 46, XX, t(15;21)

46, XY, t(21;21) ; 46, XX, t(21;21)

46, XY, t(21;22) ; 46, XX, t(21;22) olarak ifade edilir.

 

Translokasyonların %25’i bir ebeveynden alınmıştır. Yeni oluşan translokasyonlar tüm translokasyonlu Down’ların %75’ini oluşturur.

Ebeveynlerden alındığı durumlarda ebeveynler taşıyıcı konumunda olup 45 kromozomları bulunmasına rağmen toplam kromozom kitlesi 46’ya eşdeğerdir. Bu kişilerde klinik sorun olmadığından dolayı dengeli taşıyıcı olarak ifade edilir. Bu ebeveynler 45, XY, t(14;21) veya 45 XX, t(14;21) olarak ifade edilir.

Tüm Down sendromlarının %3.3’ünü oluşturur.

3. Mozaik tip: En az görülen tiptir. İyi bir karyotipleme sonucu saptanabilir. Tüm Down sendromlarının %2.4’ünü oluşturur.

Hücrelerin bir kısmı 46 kromozom içerirken diğerleri 47 kromozom taşırlar. 47 kromozom taşıyan hücrelerin oranı %11-70 arasında değişir.

Mozaik vakaların çoğunluğu mitotik bölünme sırasında 21. kromozomlarından birinin kaybı ile oluşur.

Bu hastalarda klinik görünüm normal-tam Down sendromu arasındaki bir yerde olabilir.

46/47, XY+21; 46/47, XX+21 olarak ifade edilir.

Klinik belirti ve özellikler:

  • Genel klinik belirtiler:
    • Yenidoğan döneminde belirgin derecede hipotoniktir.
    • Ağız küçük olduğundan dolayı dil dışarıya çıkık durur.
    • Ağız çoğu kez açıktır.
    • Eklemlerde hiperekstansibilite vardır.
    • Boy kısalığı ve gelişme geriliği: Down sendromlu çocuklar için özel büyüme kartları vardır.
    • Adölesanda obesite
    • Uyku apneleri ve buna bağlı hipoksemi ve hiperkarbi gelişir.
  • Merkezi sinir sistemi belirtileri:
    • Mental retardasyon: IQ düzeyi 25-80 arasında olup, ortalaması 50 civarındadır.
    • Konuşmada artikülasyon problemleri vardır.
    • Motor ve sosyal davranışlarında gerilik
    • %5’den daha azı okuyabilir, daha da azı yazabilir.
    • Beyin ağırlığı ve büyüklüğü azalmıştır. Özellikle frontal lob, beyin sapı ve serebellum etkilenmiştir.
    • %5-10’unda epileptik aktivite olabilir. İnfant çağda en sık infantil spazm, ileri yaşlarda tonik-klonik nöbetler daha sık görülür.
  • Baş ve yüz bulguları:
    • Brakisefali, düz oksiput, hafif mikrosefali.
    • Oblik palpebral fissürler ve epikantus.
    • Fontanel geniştir ve geç kapanır.
    • Frontal sinüslerde aplazi-hipoplazi bulunur.
    • Burun kökü basık ve burun küçüktür.
  • Göz bulguları:
    • İris periferinde beyaz tuz tanecikleri şeklinde beneklenme: Brushfield’s spots
    • Periferal iris hipoplazisi
    • Lenste ince opasiteler
    • Refraktör kusurları, strabismus, nistagmus
    • Keratokonus, katarakt.
  • Kulak bulguları:
    • Kulak düşük yerleşimlidir.
    • Kulak kepçesi küçüktür.
    • Kulak kepçesinin üst ucu kıvrıktır.
    • Kulak memesi küçük veya yoktur.
    • Dış kulak yolu dardır.
      • Sensoriyal işitme kayıplarına sık rastlanır. 1 yaş civarında 15-20 db işitme kaybı %66-89 vakada ABR (auditory brain response) yöntemi ile saptanır.
      • Dişler ve dil:
        • Dişler hipoplazik, eksik ve düzensiz yerleşimlidir.
        • Dişlerin çıkmasında belirgin gecikme vardır.
        • Dil üstünde mutipl derin yarıklar vardır. Dil pürtüklüdür. Skrotal dil olarak tanımlanır.
      • Kardiyak sorunlar: %40 vakada mevcuttur. En sık ölüm nedenidir.
        • Endokardiyal yastık defektleri: %43
        • VSD: %32
        • ASD: %10
        • Fallot tetralojisi: %6
        • PDA:%4
        • Aberan subklavian arter
      • Boyun, deri ve göğüs bulguları:
        • Boyun kısadır.
        • Atlantoaksiyal eklemde subluksasyon mevcut olabilir.
        • İnfantlarda boyunda deri katlantısı vardır.
        • İleri yaşlarda deri kuru ve hiperkeratotiktir.
        • Güvercin göğsü olabilir.
      • Eller:
        • Metakarpallar ve falankslar kısadır. Bu nedenle kısa ve geniş el yapısı vardır.
        • 5. parmak özellikleri
        • * Midfalanksta hipoplazi: %60
        • * Klinodaktili: %50
        • * Tek çizgi: %40
        • Simian çizgisi: %45
      • Ayaklar ve pelvis:
        • 1. ve 2. parmaklar arası ayrıktır.
        • 1. ve 2. parmaklar arasında plantar çizgi.
        • İliak kanatlar hipoplaziktir.
        • Asetabulum tavanı düzleşmiştir.
      • Genital bulgular
        • ERKEK:
        • * Küçük penis
        • * %100 hipogonadizm: İnfertil
        • KIZ: Normal !!!!!
      • Cerrahi sorunlar
        • Trakea-ösefageal fistül
        • Duodenal atrezi
        • Hirschprung hastalığı
        • İmperfore anüs
        • Omfalosel
        • İnmemiş testis oranı yüksektir.
      • Diğer sorunlar: Aşağıdaki sorunlar nedeni ile yıllık izlemler ve laboratuar testleri yapılmalıdır.
        • İşitme: ABR ile taranmalı
        • Lösemi
        • Diyabet
        • Troid hastalıkları
        • İmmün sistemdeki sorunlar nedeni ile 12 kat daha fazla hasta olurlar. Özellikle IgG alt gruplarından 2 ve 4’ün eksikliğini gösterebilmek için mutlaka ölçülmelidir.
        • Çölyak hastalığı: Doku transglutaminaz antikorlarına bakılmalıdır.

      Mortalite

      Trizomi 21 hastalarının %75’i embriyonik veya fötal hayatta kaybedilir.

      • Canlı doğanların %85’i 1 yaşına; %50’si 50 yaşına kadar ulaşabilir.
      • Yaşam süresini etkileyen en önemli faktör konjenital kalp hastalığının olup olmamasıdır.
      • Trake-ösefageal atrezi-fistül, düodenal atrezi, Hirchprung hastalığı ve lösemi diğer önemli mortalite nedenleridir.

      Morbidite

      İmmün sistem bozukluğuna bağlı sık enfeksiyona maruz kalırlar

      • Büyük tonsil ve adenoidler, koanal stenoz ve glossoptozise bağlı solunum yolunun kronik obstrüksiyonu sonucu
        • Sık seröz otit media
        • Alveolar hipoventilasyon,
        • Arteriyel hipoksemi,
        • Serebral hipoksi,
        • Pulmoner arteriyel hipertansiyon
        • Kor pulmonale
      • Atlanto-aksiyal ve atlanto-oksipital instabilite nedeni ile irreversible spinal kord zedelenmesi gelişebilir. Şu bulguların varlığında şüphelenilmelidir:
        • Kolay yorulma,
        • Boyun ağrısı,
        • Boyun hareketlerinde kısıtlılık,
        • Tortikolis,
        • Zor yürüme,
        • Yürüme şeklinin değişmesi,
        • Motor becerilerin kaybı,
        • Sakarlıkta artış,
        • His kayıpları
        • Spasite, hiperrefleksi, klonus,
        • İdrar-dışkı kontrolunun kaybı
      • Görme ve işitmedeki sorunlar nedeni ile öğrenim kapasitesini engeller ve sosyal yaşama adaptasyonunda sorunlara neden olur.
      • Hashimato tiroiditisi ve hipotiroidi gelişme olasılığı yüksektir.
      • Lösemi insidansı normal populasyona oranla çok daha yüksektir.
      • Diyabet gelişim riski yüksektir.
      • Celiac hastalığının gelişim riski yüksektir

      Prenatal tanı

    • 12-22. gebelik haftaları arasında prenatal tanı konma imkanı olduğu için Down sendromlu fötüsleri tanımak mümkündür. Bu amaçla gebelikte:
      • Önce üçlü tarama testi yapılır. Burada alfa-fötoprotein (düşük), HCG (yüksek) ve unkonjuge estriol (düşük) ölçümü annenin venöz kanından yapılır. Sonuçlar anne yaşı ve diğer faktörlerle değerlendirildikten sonra risk oranı hesaplanır. Riskli gruba girenlerde genetik çalışma planlanır. Bunlar:
        • Koryonik villüs örneğinde genetik çalışma
        • Amniosentez ile amniyon hücrelerinde genetik çalışma
        • Kordon kanından alınan kan örneğinde genetik çalışma
        • Anne dolaşımına geçen fötal hücrelerin ekstrakte edilerek genetik çalışma
      • Fötal USG: Artmış nuchal kalınlık ve kısa femur-humerus boyları ve diğer saptanan anomaliler Down sendromu adına öngörü sağlayabilir.

      Tanı

      Her hastaya, klinik olarak tanı konsa bile, mutlaka karyotip çalışması yapılmalıdır.

      • Translokasyon tiplerinde mutlaka anne-baba ve diğer aile bireylerine de karyotip çalışma yapılmalıdır.
      • Fluorescence in situ hybridization (FISH) yöntemi ile hızlı sonuç alınmak istendiğinde kullanılabilir.

      Genetik danışma

    • Regüler tip olanlarda tekrarlama riski anne yaşına bağımlı olduğundan, anne yaşına göre karar verilmelidir.
      • Translokasyon tiplerinde ise translokasyonun tipine ve hangi ebeveynden kaynaklandığına göre değişim gösterir.
        • Translokasyon ebeveynden geçmeyip de kendiliğinden ilk kez hastada ortaya çıkmış ise bir sonraki bebekteki risk %2-3 kadardır.
        • Translokasyon ebeveynlerden geçiyorsa risk %33 civarındadır. Ancak bu risk, t(21;21) tipinde %100’dür.
        • Kızların %25-30’u fertil olduğu için gebe kaldıklarında Down sendromlu çocuk doğurma riskleri %50 kadardır.
        • Erkekler infertil olduğu için genetik danışma vermeye gerek yoktur.

      Tedavi

      Bilinen tedavisi yoktur.

      • Yukarıda sözü geçen sorunların takibi ve tedavisi yapılmalıdır.
      • Ebeveynlerin özel bakım ve davranış eğitimleri almaları gerekir.
      • Bir yaştan önce başlayarak özel eğitime alınmalıdır.
      • Sosyal yaşamdan koparılmadan mevcut yeteneklerini maksimal düzeyde kullanacak bir eğitim programına alınmalıdırlar.

TRİZOMİ 18 = TRİZOMİ E = EDWARDS SENDROMU

Düşük doğum ağırlığı

  • Küçük ve şekli bozuk kafa yapısı
  • Küçük çene, küçük ağız, kulaklar düşük, burun kısa, burun delikleri yukarı kalkık, hipertelorizm
  • El parmaklarında overlapping (2. parmak 3. parmak üzerine ve 5. parmak 4. parmak üzerine) ve baş parmak avuç içinde sıkılmış, tırnaklar hipoplazik
  • Motor-Mental retardasyon: Doğumda hipotoni daha sonra hipertoni (bacaklarda çaprazlama)
  • Kalp defektleri: VSD, ASD, PDA
  • Renal anomaliler: Atnalı böbrek, hidronefroz, polikistik böbrek
  • Gözlerde koloboma, kısa palpebral fissür, epikantal katlantılar, mikroftalmi, katarakt
  • Göbek ve kasık fıtıkları, omfalosel, GIS anomalileri
  • İnmemiş testisler
  • Pektus karinatusTRİZOMİ 13 = TRİZOMİ D = PATAU SENDROMU

13. kromozomdan 3 adet vardır.

  • 47, XX, +13 veya 47, XY, +13 olarak ifade edilir.
  • Motor-mental retardasyon, mikrosefali, holoprosensefali
  • Düşük kulak, yarık damak-dudak
  • Mikroftalmi, katarakt, koloboma, Peters anomalisi,
  • Polidaktili, baş parmağın avuç içinde sıkılı olması
  • Kalp defektleri
  • Meningosel, skalpta cilt defekti (cutis aplasia)TURNER SENDROMU = 45, X0

Seksüel infantilizm: Hipogonadizm: Genelde pubertenin başlamaması ile tanımlanır.

  • Yele boyun
  • Saç çizgisi düşük
  • Küçük çene, kulaklar belirgin, yüksek damak
  • Meme uçları birbirinden ayrık
  • Kubitus valgus
  • Kısa boyluluk: Bebeklik ve çocukluk çağından itibaren boy artımı geriden gelir ve bu yavaşlama puberteye doğru daha belirgin olur ve nihai boy 143-144 cm kadardır.
  • Biküspid aort valvi, aort koarktasyonu ve diğer konjenital kalp hastalıkları
  • %50’sinde böbrek anomalileri olabilir (Tek böbrek, pelvis yerleşimi, et nalı böbrek, hidronefroz vb…)
  • Doğumda
    • El ve sırtlarında ödem vardır.
    • Ensede gevşek deri katlantısı mevcuttur.
    • KLINEFELTER SENDROMU = 47, XXY
  • Seksüel infantilizm: Hipogonadizm: Genelde pubertenin başlamaması ile tanımlanır.
    • Psikiyatrik ve/veya davnışsal bozukluklar puberteden önce başlar.
    • Mental retardasyon: İlk 5 yıl içinde diğer çocuklardan farklı gelişim göstermezler. Sorunlar okula başlayınca kendini göstermeye başlar. Okul çağında ergenliğe yaklaştıkça mental yetersizlik belirgin olmaya başlar.
    • Uzun, ince, bacaklar daha uzun ve ağırlıkları boylarına oranla düşüktür.
    • Penis boyu ortalamadan genellikle düşüktür. Testis boyutları ergenlik çağında gelişme göstermediği için küçük yapıdadır.
    • Jinekomasti olabilir.
    • Sakal seyrektir.
    • YAPISAL KROMOZOMAL BOZUKLUKLAR
  • Yapısal kromozomal bozukluklar bir miktar genetik materyalin kazanılması veya kaybedilmesi veya mevcut genetik materyalin yeniden düzenlenmesi sonucu oluşur. Yapısal kromozomal bozukluklar şu alt gruplarda incelenir:
    1. Delesyonlar
    2. Ring kromozomlar
    3. İnversiyonlar
    4. Translokasyonlar
    5. İzokromozomlar
    6. Duplikasyonlar
    7. Disentrik kromozomlar

    DELESYONLAR: Kelime anlamı kopmadır. Kromozom boyunca bir veya daha fazla kırılmalar oluşur. Bunun sonucunda uç veya iç kısımlardan bir parçası kromozomdan kopar ve ayrılır. Genetik materyalin kaybı söz konusudur. Kopan kısım küçük veya büyük olabilir. Kromozomun herhangi bir bölgesinden kopma olabilir.

    5p-DELESYON = CRI DU CHAT SENDROMU = KEDİ AĞLAMASI HASTALIĞI

  1. 5. kromozomun kısa kolunun ucunda meydana gelen kopma sonucu oluşur.
  2. İnce tiz, kedi miyavlaması tarzında ağlama sesi tanı için oldukça tipiktir.
  3. LBW
  4. Hipotonik
  5. Mikrosefali, ayrık yerleşmiş gözler, yuvarlak yüz, palpebral fissürler aşağıya doğrudur.
  6. Kulaklar düşük ve malformedir. Dış kulak yolu çok dar olup preauriküler skin tag mevcut olabilir.
  7. MMR
  8. 8.Kardiyak defektler
    ALAGILLE SENDROMU
  1. 20. kromozomun kısa kolunda oluşan kopma sonucu gelişir.
  2. Safra yollarının azlığı ile karakterize olup, kolestaz bulguları sergiler.
  3. Uzamış sarılık ve hepatomegali araştırılması sırasında KC biyopsisi ile tanı konur.
  4. Kardiyak anomaliler (ASD, VSD, PDA) ve pulmoner arter stenozu eşlik eder.
  5. Kelebek tarzında hemivertebra yapısı mevcuttur.
  6. Alın geniş, nokta çene ve uzamış burun görüntüsü ilerleyen yıllarda belirgin hale gelir.
  7. Embriyotokson göz yapısı pek çok vakada mevcuttur
    ANGELMAN SENDROMU = MUTLU KUKLA SENDROMU
  1. 15. kromozomun uzun kolununda oluşan kopma sonucu gelişir.
  2. Mental retardasyon
  3. Hareket ve denge bozuklukları
  4. Konuşma sorunları
  5. Büyük mandibula, ağız açık
  6. Durumla uyumlu olmayan gülme atakları
    DiGEORGE SENDROMU
  1. 22. kromozomun uzun kolunda oluşan kopma sonucu gelişir.
  2. Dismorfik yüz
  3. Düzelmeyen hipokalsemi
  4. Konjenital kalp defektleri
  5. Yarık damak
  6. Mental retardasyon
  7. Timus hipoplazi ve immün yetmezlik
    PRADER WILLI SENDROMU
  1. 15. kromozomun uzun kolunda oluşan kopma sonucu gelişir.
  2. Hipotoni
  3. Obesite
  4. Hipogonadizim
  5. Küçük el ve ayaklar
  6. Mental retardasyon
    RUBINSTEIN-TAYBI SENDROMU
  1. 16. kromozomun kısa kolunda oluşan kopma sonucu gelişir.
  2. Geniş başparmak ve büyük ve geniş parmaklar
  3. Belirgin yukarı kalkık burun ve kolumella
  4. Düşük kulak
  5. Mental retardasyon
    WILLIAMS SENDROMU
  1. 7. kromozomun uzun kolunda oluşan kopma sonucu gelişir.
  2. Elfin yüz görünümü
  3. Aortik stenoz
  4. İdyopatik hiperkalsemi
  5. Mental retardasyon

RİNG KROMOZOMLAR: Kelime anlamı yüzük kromozomudur. Kromozomun uzun ve kısa kolunda aynı anda kopma olur ve açıkta kalan uçlar birbiri ile birleşerek yüzük şeklini alır. Bu şekildeki kromozomlara ring kromozom adı verilir ve genetik materyalin kaybı ile sonuçlanır.

Ring kromozomu herhangi bir kromozomda oluşur. Ortaya çıkan sendromik tabloda mental retardasyon, dismorfik yüz görünümü ve epilepsi mevcuttur.

İNVERSİYONLAR: Kelime anlamı değişmedir. Kromozomun iki noktasında kırılma olur. Kırılmanın iki noktası arasında yer alan kromozom segmenti ters döner ve yeniden kromozomun devamlılığını sağlar. Bu segmentdeki genetik materyal ters dönmüştür.

Parasentrik inversiyon: Ters dönen segment kromozomun bir kolunda oluşuyorsa buna parasentrik inversiyon denir. Bandlama tekniği ile tanı konur.

Perisentrik inversiyon: Ters dönen segmentin içinde sentromerde yer alıyorsa, yani iki kırılma noktası kromozomun aynı kolunda olmayıp her iki kırılma noktası ayrı ayrı kromozom kolunda yer alıyorsa, buna da perisentrik inversiyon adı verilir. Bandlama tekniğine gerek kalmaksızın mitotik bölünmede tanımlanabilir.

İnversiyon sırasında genetik materyal kaybı veya artışı söz konusu değilse (dengeli: balanced) klinik olarak önemli sonuçlar oluşmaz. Bu durumlarda genelde ters dönen gen diziliminde çok büyük farklılıklar olmamaktadır. Parasentrik inversiyonların çoğunluğu zararsızdır. Çünkü bunlarda yeni oluşan gen diziliminde bir artış veya eksilme yoktur Ancak yeni gen dizilimi bir artış veya eksilme ile sonuçlanmışsa (dengesiz: unbalanced) bu hastalarda ciddi klinik tablolar ortaya çıkabilir.

TRANSLOKASYONLAR: Farklı kromozomlar arasında genetik materyal değişimi veya aktarımı sonucu oluşur.

Genetik materyalin kromozomlar arasında değişimi sırasında hücrede genetik materyal kaybı olmadan translokasyon gelişiyorsa bu durum balanced (dengeli) translokasyon olarak adlandırılır. Dengeli olduğundan klinik sorun genelde görülmez.

Genetik materyalin kromozomlar arasında değişimi sırasında hücrede genetik materyal kaybı olursa veya genetik yapıyı bozarsa karşımıza ciddi klinik bozukluklar çıkabilir. Genetik materyal kaybının yer aldığı translokasyon tipine unbalanced (dengesiz) translokasyon denir.

İki çeşit translokasyon tipi vardır:

 

  1. Reciprocal translokasyon (non-Robertsonian translokasyon): Genetik materyalin kromozomlar arasında karşılıklı değişimine reciprocal translokasyon (non-Robertsonian translokasyon) adı verilir. Bu değişimler sırasında hücrelerde genetik materyal kaybı olmadığından dolayı dengeli bir translokasyon söz konusudur. Özgün bir durum olup, kalıtımla aktarılabilir. Dengeli olduğundan klinik sorun genelde görülmez.
    Robertsonian translokasyon: İki akrosentrik kromozomun yer aldığı translokasyon tipinde her iki kromozomda kısa kolunu kaybederek birbiri ile füzyon (birleşme, yapışma) olması durumuna Robertsonian tipi translokasyon adı verilir. Burada genetik materyal kaybı söz konusu olduğu için genellikle klinik sorunların çıkması beklenir.

Robertsonian translokasyonlardan sonra

  • Çeşitli kanser türleri
  • İnfertilite
  • Down sendromu gibi hastalıklar ortaya çıkar.

Kromozomlar sentromerin yerleşim bölgesine göre 3 grupta toplanır:

  1. Metasentrik kromozomlar: Her iki kromozom kolu birbirine eşit
  2. Submetasentrik kromozomlar: Kromzom kollarından biri diğerine göre kısadır.
  3. Akrosentrik kromozomlar: Kısa kol o kadar kısadır ki varlığını fark etmek çok zordur. 13, 14, 15, 21 ve 22. kromozomlar.

Non-Robertsonian translokasyon

Robertsonian translokasyon

İZOKROMOZOMLAR: Kromozomlardan birinin bir kolu kopmuş olup kopan kolun yerine diğer kolun aynısı yer almıştır. Mitoz sırasında oluşan sister kromatidler aksiyel düzlemde bölünmesi gerekirken horizantal düzlemde sentromer noktasından bölünürse her iki koluda birbiri ile aynı olan iki kromozom ortaya çıkar ve hücre bölünmesi sonucunda her ikisi de ayrı ayrı hücrelere gider. Her iki tarafta da genetik materyal kaybı ve aynı genetik materyalden çift olarak bulunur.

Bu durumda her iki kromozomdan da genetik materyal kaybı olur. X kromozoumdaki genetik kayıp Turner sendromu bulguları verir. X kromozomu izokromozom şeklinde ise bu durum 46, X, i(Xq) olarak ifade edilir.

Otozomal kromozomlarda izokromozom gelişecek olursa

  • Miyelodisplastik sendromlar (Shwachman sendromu)
  • İzokromozomla oluşan trizomi 18
  • Pallister-Killian sendromu: 12. kromozom izokromozom şeklindedir.

PALLISTER-KILLIAN SENDROMU

  • Mental retardasyon
  • Epilepsi
  • Hipotoni
  • Hiper-hipopigmentasyon
  • Belirgin alın
  • Şakaklarda saçın az oluşu
  • Gözlerin ayrık yerleşmesi
  • Burun kökü basık
  • Kardiyak ve GIS konjenital anomalileri

DUPLICATION KROMOZOMLARI: Bir gen ihtiva eden DNA bölgesinin çift olarak oluşma durumudur.

Chromosome 9q duplication/chromosome 9p deletion syndrome

9 nolu kromozomun uzun kolunda kısmi duplikasyon ve 9 nolu kromozomun kısa kolunda delesyonun mevcut olduğu mozaik tablo sonucu gelişir. Dismorfik yüz, beyinde atrofi ve kardiyak GIS konjenital anomalileri bulunur.