PROF.DR. HALUK TOPALOĞLU -ÇOCUKLARDA GELİŞEN TEDAVİLER- MAYIS 2022

Prof. Dr. Haluk TOPALOĞLU hocamızın göndermiş olduğu, ”Çocuklarda Görülen Nöromusküler Hastalıklarda Gelişen Tedaviler” hakkındaki  30 Mayıs 2022  tarihli bilgilendirme yazısını aşağıda sizlerle paylaşıyoruz. 

👉 Gelişmeler oldukça paylaşımlarımız devam edecektir. Sizler de duyurularımızdan haberdar olmaları için çevrenizdeki kas hastaları ve ailelerine tüm sosyal medya hesaplarımızı takibe almalarını önerebilirsiniz.

___________

Çocuklarda görülen nöromusküler hastalıklarda gelişen tedaviler-2022

Prof. Dr. Haluk Topaloğlu

30 Mayıs 2022

Sevgili  ailelerimiz,

Son bir yılda  beliren önemli gelişmeleri  5 Ekim 2021 tarihli bilgi notumda ayrıntılı olarak anlatmıştım. Bu ara raporda sadece son 6 ay içinde ortaya çıkan gelişmeleri ve sadece  bir önceki yazımdan fraklı gelişen durumlara değineceğim.  Bu bir güncelleme olacaktır. Bir diğer deyişle  Ekim 2021-Mayıs 2022 arasını kapsamakta ve şimdiki durumu göstermektedir. Önce 5 Ekim 2021 tarihli notumu sonra bu yeni yazdığımı ardısıra olarak okuyup değerlendirmenizi tavsiye ederim. (okumak için burayı tıklayınız) Nöromusküler hastalıklarda gelişmeler çok hızlı olup bazen değişken olsa bile zaman içinde gerçek tedavilere doğru yeni birikimler elde edilmektedir.

Duchenne Musküler Distrofi

  1. Genetik Tedavi

Son bir yıl içinde gen tedavisinde bazı sorunlar belirdi ki benzer durum gen tedavisi söz konusu olan Spinal musküler atrofi ve Hemofili B hastalıkları için de geçerlidir.

1.1 Adeno-assosiye viral (AAV) vektörler ile gen tedavisi

İlk olarak yaşları 4-7 arasında değişen 4 çocukta denenen bu tedaivde ilk uygulama tarihi 4 Ocak 2018’ dir. İlk sonuçlara göre çocuklar birçok ölçümde (klinik ve laboratuvar) %25 iyileşme gösterdiler. Buradan yola çıkarak daha geniş kapsamlı yeni çalışma grubu ABD ile Londra ve Roma’da   merkez oluşturuldu. Bu aşamada farklı çalışma kod ya da adı verilen en az 3 ayrı gen tedavisi araştırması bulunmaktadır, toplam hasta sayısı 10’un birkaç katı olmak üzeredir (son zamanlarda hafif bir duraksama ile birilite).  Sarepta’nın sunduğu bu program dışında Pfizer ve Solid ve  Fransa’da Genethon ayrı bir çaba  içindedir. Pfizer 12 hasta ile yürüttüğü araştırmada henüz sonuçlarını açıklamamıştır. Güncel olarak Sarepta hariç hiçbir grup yeni hasta almamakta, halihazırda tedavi görmüş çocukların geriye yönelik değerlendirilmesi yapılmaktadır.

Gen replasman teknolojisinin önemli bir avantajı, genetik mutasyonun altında yatan ne olursa olsun, tüm hastalara uygulanabilir olmasıdır. Ancak vektör büyük olan distrofin genini taşımak için yeterli değildir. Diğer bir deyişle gen tedavisi tam iyileşme sağlamaz. Tüm bunlar ise gelişme aşamasında olup zaman alacaktır. Geçtiğimiz yılın son aylarında beliren bazı yan tesirleri belirtmek isterim. Çalışmaya alınan çocukların %80’inde karaciğer enzimleri bozuldu, zira verilen vürus tercihan karaciğere yönelip fonksiyonlarıni zedelemektedir. Bir önlem şeklinde tedavi öncesi yüksek doz kortizon verilme süresi ile karaciğer konksiyonlarında gelişen bozulmanın inceleme durumu söz konusudur. Birkeç çocukta geçici böbrek yetmezliği (hemolitik üremik sendrom) gelişti ki tedavisinde eculuzimab gibi kendisinin de ciddi yan etkisi olabilecek bir ilaç verilmek durumunda kalındı. Beklenmeyen şekilde gen tedavisinden sonra birkaç gün içinde ortaya çıkan bir başka yan etki yürümenin bozulması, solunum düzensizliği ve kalp tutulumu idi, ancak bunun geçici olduğu ifade edilmekte. Muhtemelen gen tadavisi olarak verilen moleküllere karşı oluşan bağışıklık sistemi ile ilgili bir reaksiyon biçiminde düşünülmektedir. İşte bu evrede İran asıllı genç araştırıcı M Tabebordbar’ın yeni çalışması yeniden umutların parlamasını sağlamıştır. Ürettiği yeni tip bir AA virusu içerik ve yapı olarak karaciğere yönelmemekte, bu şekilde iç organ hasarı gelişmemektedir.   Bu yeni üzenlenmiş virus ile klinik uygulamanın önümüzdeki iki yıl içinde başlayacağını tahmin ediyorum. Oldukça heyecan verici bir gelişme olarak nitelenmesi gereken bu durumda komşu ülkemizden  bir Bilim insanının başarısı sevindiricidir.

DMD için CRSPR/Cas alanında da bir yenilikten söz edebiliriz. Hazırlanan sistem eğer lipid nano partiküller içinde kas dokusuna gönderilirse fare modelinde yapılan deneylere göre bağışıklık sistemine daha az tehlike oluşturmakta ve böylece daha çok ve güvenilir miktarda distrofin proteini üretmektedir. Bu Japonya’da yapılmıştır.

Ayrıca henüz yayınlanmamış bir başka araştırmada ekzon atlama ve gen tedavisinin birleştiği adeta mucizevi bir noktada ABD’den Dr. Kevin Flanigan ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir. Burada özgün bir DMD mutasyonunda (her çocuk için olmaz) verilen kısa gen ekzon atlamayı başararak fazla olan hasta geni (duplikasyon diyoruz) düzelterek tek düzeye getrirp normale yakın distrofin üretimini sağlamıştır. Birkaç çocuk üzerinde uygulanmı, en iyi yanıt en küçük hasta olarak alınan 7 aylık bir bekete elde edilmiştir. Bu da erken tedavinin öne çıkması gerektiğini bir kez daha düşündürmektedir. Bu gelişmeyi çok güzel bir genetik mühendislik örneği olarak nitelemek isterim.

1.2 Ekzon atlama

DMD hastalarının yaklaşık %13’ü ekzon 51 atlanarak tedavi edilebilir. Ekson 51 için ilk ilaç olan Sarepta-Eteplirsen  ABD’de onay almakla birlikte Avrupa bünyesinde henüz kabul görmemiştir. Sarepta PPMO adı verilen yeni kuşak ve daha üstün diyebileceğimiz bir ilacı klinik denmeye sürmüş olup ilk sonuçların başarılı olduğu ifade edilmektedir. Eğer yanılmıyorsam, kişisel kanımdır ki  ekzon 53 için Japonya kökenli NS-Pharma-Viltolarsen tedavisi umut vericidir. Halihazırda Yeditepe Üniversitesi bünyesinde iki ayrı kategoide toplam 15 çocuğumuz bu uluslararası araştırma içinde yer almaktadır.  Artık bazı çocuklarımız hastane yerine evde tedavi görmekte, yani sağlık personeli çocuğun evine gidip uygulamaktadır. Bunun dışında uluslarası boyutta golodirsen (ekzon 53), casimersen (ekzon 45) gibi projeler sürmekte olup bunların sayısı zamanla artış gösterebilir. Tıbbi yayınlarda etkinliklerinin sınırlı olduğu anlaşılmaktadır. Ekzon atlama kesin bir tedavi değildir, ağır olan bir hasta hafif hale gelecektir, yani bir DMD sonuçta BMD olacaktır..

2.İlaç Tedavisi

İlaç tedavileri 1950’li yıllardan bu yana süregelmektedir. İlk olarak çeşitli amino sistler ve vitamin türevleri uygulanmış, sonra bunların yerini kalsiyumu düzenleyen ilaçlar almıştır. Güncel olarak yaş grupları göz önüne alınmak koşulu ile Co-enzyem Q10, karnitin, kreatin gibi destekler verilebilir. Hiçbirinin etkinliği bilimsel olarak gösterilememiştir. Yeni gelişme olarak birkaç hususa değinmek isterim.

2.1. Tamoxifen

Meme kanseri için kullanılan ve piyasada bulunan bu ilaç ilginç olabilir. Kas dokusu içindeki harabiyetin önlenmesi ve kas yıkımının azalmasına  yönelik etkisi gösterilmiştir, ancak bunlar laboratuvar ortamında ve bazı hayvan deneylerinde olmuştur. Tamoxifen,  İsviçre’nin Basel kenti odaklı geniş bir Avrupa Birliği araştırmasında oldukça geniş bir grup çocukta kullanım sonucu iki yıl sonra yeterince etkin bulunamadı, ancak hekimlerin bir kısmı önermeye devam etmektedir.

 

2.2. Deflazakort

Kortikosteroidler DMD tedavisinde kullanılmaktadır. Bu tür ilaçlar kas yıkımını yavaşlatarak ve kas gücünü koruyarak hastalığın seyrini geciktirler, yürüme yetisi 2-3 yıl uzayabilir. Bir çocuk yürümeyi bıraksa bile steroidleri almaya devam etmelidir. Bu ilaç prednisolone yerine önerilmektedir, ancak yaklaşık 10 yıl önce Almanya’da yapılan büyük bir çalışmada yan tesirler ve özellikle katarakt fark edildiği için araştırma sonlanmıştır. Kişisel olarak bu ilacın prednisolon’a üstünlüğünün gösterilmediğini düşünüyorum, ama tabii aile isterse ve de hekim onaylarda deflazort ta denenebilir. Eskiden beri deflazakort alan bir çocuk buna devam edebilir, yani steroid grubu değiştirmesine gerek bulunmamaktadır. Bu ilacın gözde katarakt yapıcı özelliği vardır.

2.3. Vomarolone

Vomarolone bir steroid türevidir. Yan etkilerinin bulunmadığı ya da çok az olduğu belirtilen bu molekül fare deneylerini başarı ile geçtikten sonra ABD’de klinik denemede yeterince olumlu sonuçlar almamakla birlikte diğer klasik sterodilere göe eksik yanı bulunmadığı gerekçesiyle ilaç idarelerine lisans amacıyla başvurulmuştur. Bu ilaç resmi kullanım alanı bulabilir.

2.4. Diğerleri

Benzer şekilde kas dokusunun yıkımını azaltmak için çablar olarak nitelenebilir. Bazı  büyüme faktörleri, hormon türevleri, dokunun yıkılma sürecini etkileyen farklı paneller, mitokondriye yönelik araştırmalar bir sistem içinde kullanım alanı arayışı içinde olabilir. Myostatin üzerinden kas dokusunun regüle etme düşüncesi bir örnek olarak verilebilir. Bu grup moleküller de etkinlik için hayvan deneyi sürecini başarı ile geçerlerse klinik alana kayabilirler. Bazıları klinik evreye ulaşmadan kaybolduğu için hepsini tek tek irdelemek gereği bulunmuyor.

  1. Hücre Tedavisi

Bu konu için  Ekim 2021 tarihindeki raporuma göre ek bilgi ya da gelişme olmamıştır. Ekim 2022’de ki gelecek raporumda yeniden gözden geçireceğim. Kök hücre üzerine temel çalışmalar uzun sürer. Konunun uzmanlarının en büyük yakınması bir süreklilik ve bütünlük elde edilmemesidir, yani her laboratuvar aynı başarıyı gösteremiyor.

Spinal Musküler Atrofi

Spinal Musküler Atrofi insanda omurilikte bulunan ve hareketimizi sağlayan hücrelerin ölümü ile görülen genetik bir hastalıktır. Ülkemizde son altı ay içinde tedavi ve hastalığı önleme konuları ciddi gelişme göstermiştir Bu hususu sevinçle paylaşmak isterim. Evlilik öncesi taşıyıcı bireylerin tesbit edilme çabası özellikle Ankara Belediyesinin toplumsal  bir projesi ile başlangıç yapmıştır.  Artık Mayıs 2022 itibari ile  ülkemizde doğan her bebekten SMA taraması ve dolayısı ile tanısı yapılmakta olup son günlerde 10 günlük iki bebek bu şekilde tanı almış ve hızlıca tedaviye yönlendirilmiştir. Yine aynı çerçeve içinde artık evlilik öncesi her çift için gerekli taşıyıcılık testi gelmiştir. Bu çok dinamik bir ilerlemedir.

Güncel SMA tedavisi iki ayrı platformda değerlendirilir. Genetik tedavi RNA temelli olanlar ve gen tedavisidir.

Genetik tedavi

  1. RNA temelli olanlar

Burada amaç ikinci gen konumunda olan SMN 2’den daha çok protein elde etmeye yöneliktir. Bunun için gönderilen molekül gen içinde bir özgül bölgeye oturarak bozuk genin yapısını düzeltme yoluna gidip protein sentezi yapacaktır. Zaten bu hastalıkta SMN 1 geni bulunmadığından ona etkisi söz konusu değildir.

1a. Nusinersen

Nusinersen SMA tedavisinde yerini bulmuştur. Dünyada yaklaşık 13-14 bin hasta bu ilacı almaktadır. Burada en önemli husus tedavinin erken ama çok erken yapılabilme şansının elde edilmesidir. Bunu SMA I için yaşamın ilk 3 ayı olarak belirtmek isterim. Örneğin 6 aylıktan sonra Nusinersen alan bebeklerden ileride yürüme yetisine kavuşan çok az sayıda çocuk olmuştur. Bunun dışında gecikmiş vakalarda skolyoz gelişiminin önüne geçmek mümkün olmamaktadır.

1b. Risdiplam

Ağustos 2020 de FDA, Mart 2021 de Avrupa İlaç Ajansı (EMA)  onayı almıştır..  Altı aydan küçük bebekler ile 2-25 yaş arasında değişen farklı çalışma grupları bulunmaktadır. İlk kullanım alanı 2 aydan büyük bebekler için olup ilk iki ayda nasıl olması gerektiği üzerine literatür, yani Tıbbi bilgi eksikliği bulunmaktadır. Yaygın kullanımı Bilim çevrelerinin ikna edilmesine yani kapsamlı verilere ve bunların bağımsız değerlendirilmesine  bağlıdır. Ülkemizde geri ödeme kapsamında değildir. Şimdilik  ileri derecede skolyozu bulunan ve omurilik aralığına nusinersen’in yapılamayacağı hastalar tarafından  tercih edilmektedir.

  1. Gen tedavisi

Gen tedavisi de erken yapılmalıdır. SMA I de bebek doğduktan sonraki ilk bir ay içinde en iyi sonuç verir. Bu olmaz ise ilk 3 ay ve son olarak 6 aylıktan önce gen tedavisi gerçekleşmelidir. Sonrası Tıbbi bakımdan geç olacaktır, bunu biliyoruz.  SMA II ve III için henüz veri yoktur, zira büyüklerde damar içine verilemez, mutlaka merkezi sinir sistemine uygulamak (örneğin nusinersen gibi omurilik içine) gerekir ki bu da ayrı bir  husus olarak nitelenmelidir. Kasım 2019’da geç tip SMA (II ve III) üzerindeki araştırma hayvan modelinde gelişen ciddi bir yan tesir (omurilik içinde doku kayıb) nedeni ile ara vermiş durumdadır. Yeniden ne zaman başlayacağını bilmiyoruz. Ayrıca tüm gen tedavileri için geçerli olmak üzere yıllar sonra bu tedavilerin getireceği olası yan etkileri henüz bilmiyoruz, ancak olabileceğine dair bazı ipuçları gelmeye başlamıştır.

Diğer Hastalıklar

Son altı ay içinde benzer olarak kas dokusunun tamiri, ortaya çıkan ciddi zedelenmenin önlenebilmesi araştırmaları süregelmektedir. Önemli sayılabilecek bir örnek Avusturalya kökenli Antisense grubunun yine ekzon atlama ile bu kez DMD geni değil, kas harabiyetine yol açan bir başka proteinin genine yönelik düşüncedir. Bunun klinik çalışması 2022 sonbaharında ülkemizde de yapılacaktır. Bunun dışında diğer bir musküler distrofi türü olan LGMD’de değişik şekilleri dahil olmak üzere (örneğin alfa,beta, gama, delta) gen tedavi hazırlıkları vardır, ancak bu yıllar gerektirir. Bu aşamada bu hastalıkların doğal seyri araştırması başlamıştır.

Ekim 2022’de yıllık geniş bilgi özetini sunmayı diliyorum.

 

Saygılarımla,

Haluk Topaloğlu